Richtlijn mastocytose
Auteur: Arnon Kater
Achtergrond
Mestcellen worden gekenmerkt door degranulatie van ontstekingsmediatoren na stimulatie, onder andere door binding van mestcelgroeifactor.
De ziekte mastocytose bestaat uit een clonale proliferatie van mestcellen. Dit kan in de huidoptreden (urticaria pigmentosa) maar ook in interne organen (beenmerg, lever, milt, darm en lymfklieren).
Continue autonome stimulatie wordt bij mastocytose meestal veroorzaakt door een puntmutatie in de KIT stamcelreceptor op de mestcellen (Asp-816-Val).
Kliniek
De kliniek wordt bepaald door enerzijds de uitscheiding van ontstekingsmediatoren, anderzijds door proliferatie van mestcellen.
Bij de grote meerderheid van de patiënten met systemische mastocytose kent de ziekte een indolent ziektebeloop waarbij symptomatische therapie voldoende is.
Indien de ziekte zich uit door met name proliferatief gedrag, of indien de ziekte zeer ernstige klachten gerelateerd aan mediatorproductie (recidiverende anafylaxie, therapie-resistente osteoporose) veroorzaakt is mestcel-eradicatie therapie geïndiceerd.
Diagnostiek
Algemeen
De diagnose systemische mastocytose wordt gesteld bij 1 major en 1 minor criterium, of – in de afwezigheid van een major criterium – bij 3 minor criteria.
Major criterium
Twee of meer infiltraten van mestcellen (>15 cellen dicht op elkaar) vastgesteld in beenmergbiopten en/of biopten van andere extracutane organen met behulp van een tryptase kleuring van de mestcellen.
Minor criteria
- >25% van de mestcellen is spoelvormig, onrijp of atypisch in biopt of aspiraat van beenmerg of ander weefsel.
- KIT puntmutatie op codon 816 in beenmerg of bloed of andere extracutane organen.
- Flowcytometrie of immunohistochemie: CD117 (kit receptor) sterk positieve cellen met co-expressie van CD2 en/of CD25.
- Serum tryptase > 20 ng/ml, tenzij er een geassocieerde clonale myeloïde ziekte is, want dan is dit criterium niet geldig.
Diagnostiek
- Bloedbeeld, chemie, albumine
- Beenmergaspiraat en biopt, inclusief flowcytometrie, cytogenetica, KIT analyse op D816V mutatie.
- KIT analyse bloed (uitsluitend als beenmerg KIT analyse niet mogelijk is)
- Urine uitscheiding methylhistamine en methylimidazolazijnzuur (MIMA): portie 2e nuchtere ochtendurine (portie na uitplassen nachturine tijdens nuchter blijven).
- Echo abdomen of CT abdomen gericht op lever/milt/lymfklieren.
- Botdichtheidsmeting, zonodig skeletfoto´s.
- Op indicatie andere beeldvorming of endoscopie, afhankelijk van klachten (maag/darm, botten, etc.).
- Consult dermatologie, gericht bij verdachte laesie biopt; documentatie urticaria pigmentosa
WHO-classificatie systemische mastocytose
| Categorie | Vereiste criteria |
| Cutane mastocytose | Uitsluitend huidlesies, negatief beenmerg, normaal serum tryptase. De meeste huidlesies zijn Urticaria Pigmentosa |
| Indolente systemische mastocytose (ISM) | Meestal huidlesies; beenmerg < 20% mestcellen in uitstrijk; geen criteria voor geassocieerde hematologische aandoening; geen criteria voor agressieve mastocytose. Serum tryptase meestal verhoogd; lever/milt/lymfklieren soms vergroot. Subvormen: 1) Beenmergmastocytose (geen huidlesies); 2) smouldering systemic mastocytosis met 2 of meer ´B-findings (zie onder in tabel) |
| Systemische mastocytose met een geassocieerde clonale hematologische aandoening (SM-AHNMD) | Naast criteria voor systemische mastocytose eveneens (niet mestcel-gerelateerde) MDS, AML, NHL of myeloproliferatief beeld |
| Agressieve systemische mastocytose (ASM) |
Naast criteria voor systemische mastocytose één of meer van de volgende afwijkingen (´C-findings):
Subvorm: lymfadenopathische mastocytose met eosinofilie: progressieve lymfadenopathie met perifere eosinofilie, vaak met uitgebreide botbetrokkenheid en hepatosplenomegalie, maar meestal geen huidlesies. PDGFRA-breuken zijn uitgesloten. |
| Mestcelleukemie | Systemische mastocytose met in het beenmergaspiraat > 20% mestcellen en/of in het bloed > 10% afwijkende mestcellen; in het beenmergbiopt diffuse infiltratie met atypische, immature mestcellen |
| Mestcelsarcoom | Unifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Destructief groeigedrag; ´hooggradige cytologie´. |
| Extracutaan mastocytoom | Unifocale mestceltumor; geen systemische mastocytose. Geen destructief groeigedrag; ´laaggradige cytologie´. |
B findings: hepatosplenomegalie, lymfadenopathie, hypercellulair beenmerg waaronder >30% mestcelinfiltratie in het biopt en serum tryptase >200 ng/ml. Tekenen van dysplasie of myeloproliferatie, maar onvoldoende voor criteria MS-AHNMD). Ondanks de uitgebreide infiltratie is er geen orgaanschade, zoals gedefinieerd bij de C findings.
Therapie
- cutane mastocytose
Wanneer er alleen sprake is van cutane mastocytose, met name urticaria pigmentosa, komt bij volwassenen met cosmetische bezwaren of klachten (jeuk) PUVA fototherapie het meest in aanmerking, maar de effecten zijn wisselend en, indien aanwezig slechts tijdelijk van weken tot hooguit enkele jaren.
- systemische mastocytose
Algemene maatregelen
Het voornaamste beleid bij patiënten met systemische mastocytose moet gericht zijn op het vermijden van mediator-gerelateerde complicaties:
- Preventie van anafylactische dan wel anafylactoïde reacties in het algemeen;
- Vermijden van uitlokkende factor, indien bekend;
- Vermijden van alcohol, aspirine, NSAID´s, codeïne, opiaten, polymyxine B, i.v. röntgencontraststoffen en MRI-contrastmedia, tenzij bij (recent) gebleken tolerantie;
- Dragen van Epipen, met name bij bewezen anafylaxie; Licht patient en familie uitvoerig in;
- ´Medical alert´-kaartje;
- Overweeg hyposensibilisatie bij wespen- of bijengifallergie.
Symptomatische therapie
Symptomatische therapie wordt onderscheiden in
- blokkade van effecten (Histamine 1 en 2 receptor antagonisten,
- remming van synthese van mediatoren (aspirine, NSAID’s)
- remming van secretie (oraal cromoglycaat).
H1 en H2 blokkers beide zo nodig in hoge doses, en indien geïndiceerd (ook bij mannen!) osteoporosepreventie.
- H1 blokkers: anti-histaminica: in feite zijn alle antihistaminica geschikt, en wordt de keuze bepaald door het bijwerkingenprofiel.
- H2 blokkers: ranitidine (Zantac) 2 dd 300 mg.
Aspirine of NSAID in hoge dosering; Hoewel tegenstrjidig kunnen deze middelen aanvallen voorkómen. Afname van vermoeidheid, spier- of botpijnen is gerapporteerd). Gezien risico’s alleen op strikte indicatie en onder goede monitoring voorschrijven.
Bij specifieke klachten van de tractus digestivus (misselijkheid, diarree) cromoglicinezuur (Nalcrom; 3-4 dd 200 tot 800 mg voor elke maaltijd; 10 ml ampullen laten drinken van 20 mg/ml).
Verder, let op voldoende vitamine D vorming of inname en voldoende calciuminname (overweeg Calcichew-D3).
Mestcel-eradicatietherapie
Tot op heden is geen curatieve therapie voorhanden. Derhalve dienen de voordelen ten opzichte van de toxiciteit per patiënt overwogen te worden. In het algemeen komen de volgende vormen van systemische mastocytose in aanmerking voor eradicatietherapie:
- Agressieve mastocytose;
- Smouldering mits de klinische symptomatologie zeer ernstig is en niet te behandelen met symptomatische therapie.
Er bestaat keuze uit de volgende schema’s:
Interferon-alfa in combinatie met prednison
Hoewel hiermee de meeste ervaring bestaat zijn de bijwerkingen fors. Premedicatie met corticosteroiden is obligaat om ernstige anafylactoide reacties bij de start te voorkomen. Oosteoporose-preventie is aangewezen.
Schema:
- Dag 1-2: prednison 2 x per dag 15 mg.
- Dag 3: opname of ambulante observatie regelen (waakinfuus, noodset klaar); Prednison 2 x per dag 15 mg + IFN-alfa 0,5 miljoen E s.c.
- Dag 4 e.v.: prednison 2 x per dag 15 mg + IFN ophogen, per dag 0,5 miljoen er bij tot uiteindelijk circa 3 miljoen eenheden dagelijks. Als geen allergische reacties, IFN verder poliklinisch ophogen, bij voorkeur voor de nacht toedienen in combinatie met paracetamol. Bij intolerantie (bloedbeeld, flu-like symptoms) frequentie minderen naar 3 x per week 3 miljoen eenheden.
- Week 3 e.v.: IFN 3 miljoen E per dag, of minder (zie boven); prednison minderen op geleide klachten tot dagelijks 7,5-10 mg, in 1 ochtenddosis. Als tolerantie IFN goed is, overwegen de dagdosering om te zetten in PegIntron wekelijks (9 MIU komt overeen met circa 1 microgram/kg PegIntron).
- Maand 3: beleid evalueren, responsmetingen. Responsen kunnen zeer langzaam optreden. Duur behandeling bedraagt minstens 12 tot 24 maanden. Als na 6 maanden nog geen enkele verbetering: stoppen. Beleid en dosis af laten hangen van bijwerkingen en respons; als goede tolerantie en goede respons, IFN continueren in zo laag mogelijke dosis (2-3 x per week 1,5 MIU).
Aangezien Interferon een sterk beenmergsuppressieve werking heeft is frequente controles van bloedbeeld noodzakelijk.
Imatinib
Hoewel door de karakteristieke mutatie (D816V) binding van imatinib aan de c-kit receptor verhinderd lijkt te worden kan imatinib voorbijgaande effectiviteit tonen wat kan worden afgemeten aan klachten en (geringe) daling van serum tryptase. Overigens, bij mastocytosevormen met een variant mutatie zoals de combinatie van mastocytose met hypereosinofilie, waarbij sprake is van de FIP1L1-PDGFRalfa fusie is imatinib zeer actief
Schema:
- start met 400 mg per dag, evt om te zetten in 100mg bij goede respons
Cladribine
Hoewel frequent goede responsen optreden met behulp van 2-CDA schema van 5 dagen achtereen, te herhalen met een interval van 4-8 weken, treedt vrijwel nooit een complete remissie op.
Huidige toegepaste schema (UMC Groningen)
- Cladribine 0,13 mg/kg in 2 uur infuus, dag 1-5.
- Premedicatie met clemastine (Tavegil) 2 mg i.v. en Di-adreson F 25 mg i.v., toe te dienen bij elke infuusdag.
- Herhalen tot maximaal 6 kuren; interval minstens 4-6 weken, bij voorkeur 6-8 weken.
- PCP en schimmel profylaxe met cotrimoxazol en diflucan is vereist tot herstel van de CD4 count (> 200 x 106/ml). Zonodig ook toepassing van valaciclovir overwegen. Bloedproducten dienen bestraald te worden tot 6 maanden na de laatste cladribine gift.
Studies
- In het AMC lopen op dit moment geen studies voor mastocytose
Literatuur
- Pardanani A, Tefferi A. Systemic mastocytosis in adults: a review on prognosis and treatment based on 342 Mayo Clinic patients and current literature. Curr Opin Hematol. 2010 Mar;17(2):125-32. Review
- Horny HP, Sotlar K, Valent P. Mastocytosis: state of the art.Pathobiology. 2007;74(2):121-32. Review.
- Kluin Nelemans JC Een nieuwe tyrosinekinaseremmer voor systemische mastocytose Ned Tijd hemat 2009;6:191-93
- Kluin-Nelemans, J.C., Oldhoff, M.J., Doormaal, J.J. van, Wout, J.W. van´t, Verhoef, G., Gerrits, W.B.J. et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood 2003;102:4270-4276.
JHM-SMC-071 versie 3.
Geldig 15 augustus 2017