Richtlijn Langerhans histiocytose
Auteur: S. Tonino
Achtergrond
LCH is een zeldzame ziekte. Internationale evidence based richtlijnen voor diagnostiek en behandeling van LCH bij volwassenen ontbreken. In afwachting van dergelijke richtlijnen, kan onderstaand overzicht gebruikt worden om richting te geven aan diagnostiek en behandeling. Het verdient echter de aanbeveling om iedere patiënt in het MDO te bespreken en laagdrempelig (inter)nationale expertise te zoeken. Kinderarts C. van den Bos is heeft veel ervaring met kinderen met LCH en is als lid van de LCH Society goed op de hoogte van de internationale ontwikkelingen. Hij kan zo nodig geconsulteerd worden.
LCH wordt gekenmerkt door dysregulatie van de groei, activiteit en ‘trafficking’ van clonale Langerhanscellen (LC). LC zijn belangrijke antigeen-presenterende cellen, die zich onderscheiden van andere histiocyten door CD1a-positiviteit.
LCH komt vooral op kinderleeftijd voor; de incidentie bedraagt 3-5/miljoen kinderen. LCH kan op volwassen leeftijd recidiveren maar zich ook bij volwassenen voor het eerst manifesteren.
LCH kan zich presenteren met betrokkenheid van:
- Huid: mn genitaal en orale mucosa: rode, papulaire rash, vaak met secundaire ulceratie.
- Bot: lytische laesies mn in schedel, femur, ribben, wervels en humerus
- Lymfklieren: lymfadenopathie
- Lever/milt: hepatosplenomegalie, met in extreme gevallen leverfalen en/of hypersplenisme
- Longen: cysteuze, nodulaire afwijkingen, die kunnen leiden tot ‘spontane’ pneumothorax. In latere stadia fibrose. Roken is belangrijkste risicofactor.
- Beenmerg: pancytopenie, in lichte of ernstige mate. Associatie met MDS.
- Endocrien: typisch is diabetes insipidus (DI), tgv hypofysaire infiltratie. In latere stadia uitgebreidere hormoonasuitval. DI is in het algemeen irreversibel.
- CNS: naast DI bestaat een neurodegeneratief beeld, met bilaterale symmetrische laesies in nucleus dentatus of basale ganglia. Dit leidt tot ernstige ataxie en cognitieve stoornissen.
Diagnostiek
- Algemeen bloedonderzoek, inclusief natrium en osmolariteit; osmolariteit urine, TSH
- Beenmergonderzoek bij een cytopenie waarvoor geen alternatieve verklaring bestaat.
- Skeletstatus (sensitiever dan botscan; eventueel aanvullend gericht CT of MRI onderzoek)
- Echo abdomen
- X-thorax; eventueel aanvullend HR-CT longen
- MRI hypofyse op indicatie
- Rol PET scan nog niet duidelijk; zou echo abdomen, X-thorax en skeletonderzoek kunnen vervangen
- Overig onderzoek op indicatie; op geleide van symptomen of bij afwijkingen in het initiële onderzoek (zie ook literatuurreferenties hieronder).
- De oncogene BRAF V600E mutatie kan bij ongeveer de helft van de patiënten aangetoond worden; deze is mogelijk geassocieerd met een ongunstiger ziektebeloop. Er zijn i.p. nog geen therapeutische consequenties aan deze bevinding verbonden. De BRAF remmer vemurafemib kan als ‘ultimum refugium’ worden toegepast bij patiënten met refractaire ziekte voor wie geen andere opties meer beschikbaar zijn.
Behandeling
Er wordt onderscheid gemaakt tussen gelokaliseerde en multisysteem ziekte. Daarnaast worden zogeheten risico-organen onderscheiden:
- beenmerg
- lever
- milt
- long
Craniofaciale botlesies of vertebrale lesies met uitbreiding in de weke delen kunnen direct een risico vormen vanwege nabijgelegen anatomische structuren (‘CZS risico lesies’). Afwachten of wachten op het effect van lokale therapie kan dan bij verdere groei leiden tot compressie van het myelum of het ontstaan van diabetes insipidus. Bij deze ziektelokalisaties is bij kinderen dan ook ‘upfront’ systemische therapie geïndiceerd. Of dit ook voor volwassenen geldt is vanwege onvoldoende data niet duidelijk, maar veelal wordt werd hetzelfde advies gevolgd.
Gelokaliseerde ziekte:
- Behandeling van solitaire bot- of lymfklierlokalisatie vaak niet noodzakelijk; de diagnostiche punctie veroorzaakt vaak al een genezingsreactie.
- Solitaire huidlokalisatie: 1e stap is triamcinolon
Bij onvoldoende effect: dermovate. In samenwerking met dermatologie kan overwogen worden: intralesionaal corticosteroiden, PUVA, Eximer laser (zeer beperkt ervaring mee)
Multisysteem ziekte:
Er zijn eenduidige adviezen voor volwassenen te geven.
- Grotere studies tot nu toe zijn alleen bij kinderen verricht
- Polychemotherapie gedurende 1 jaar is superieur aan monochemotheraie gedurende ½ jaar (LCH-1 en DAL HX-83/90 studie).
- Basis is prednison en vinblastine gedurende 6 weken, gevolgd door onderhoudsbehandeling met driewekelijkse pulses prednison en vinblastine. Toevoegen etoposide in initieel fase heeft geen meerwaarde (LCH-II studie), 6-MP in de onderhoudsfase mogelijk wel. (dosering zie verder LCH-A1 )
- Het LCH-A1protocol (eerste internationale volwassenen schema ) is op risico gestuurd:
- Groep 1: gelokaliseerde ziekte (prednison/vinblastine, onderhoud 6-MP met pulses prednison/vinblastine ged 6 mnd)
- Groep 2: multisysteem ziekte (prednison/vinblastine, onderhoud 6-MP met pulses prednison/vinblastine ged 6-12 mnd)
- Groep 3: geïsoleerde pulmonale LCH
Zie LCH-A1 protocol voor doseringen en volledig schema
- Botlokalisaties (single system of als onderdeel van multisystem disease):
Een recente retrospectieve studie van 58 volwassenen vergeleek vinblastine/prednison met 2-CDA en met cytarabine. Hieruit bleek dat respectievelijk 85%, 59% en 21% van de patienten niet respondeerden danwel recidiveerden binnen een jaar. Cytarabine kwam hier dus het beste uit, met beperkte toxiciteit (20% graad 3-4 cytopenie).
Dit schema kan poliklinisch gegeven worden: cytarabine iv 100 mg/m2 d 1 tm 5 a 28 dgn. Geef standaard anti-emetica. Jonge mensen kunnen veel klachten (algehele malaise; in die gevallen kan toevoegen van lage dosering dexamethason of prednison verlichting geven.
Recidief:
- Individueel beoordelen of (deel) de eerstelijns therapie herhaald kan worden
- Alternatief: 2-CDA 0.14 mg/kg d 1-5 a 4 wk (in de literatuur worden verschillende doseringen gebruikt, zn aanpassen naar 0.12 mg/kg d 1-5), 4-6 cycli
- Huidig protocol Emma kinderziekenhuis:
Prednison 40 mg/m2 in 3 doses ged 4 wk (week 0 t/m 3), gevolgd door 1dd 20 mg/m2 week 4 t/m 46
gecombineerd met blokken Ara-c 100 mg/m2 sc ged 4 achtereenvolgende dagen in week nr 0,2,5,8,12,17,23,29 en 35 met in deze weken op dag 1 tevens vincristine 1.5 mg/m2 iv (max 2 mg).
Prognose
- Gelokaliseerde ziekte neigt sterk tot recidiveren maar respondeert vaak weer op behandeling
- 4-jaars overleving bij kinderen+/- 80% na behandeling voor multisysteemziekte maar duidelijk beter in groep die respondeert (90%) dan de groep die niet respondeert (35%) op initiële behandeling. Groep die niet respondeert met betrokkenheid van risico-organen hebben een hoge mortaliteit (75% na 12 weken).
De recidiefkans na deze behandeling bedraagt bij kinderen 36%, de lange termijnoverleving 83%. Goede vertaling van deze getallen naar volwassenen is lastig, omdat in alle grotere studies met name kinderen zijn geïncludeerd. - Na behandeling controle voor onbepaalde tijd gezien lange termijn effecten polychemotherapie.
Literatuur
- http://www.histiocytesociety.org
- Management of adult patients with langerhans cell hystiocytosis: recommendations from an expert panel on behalf of Euro-Histo-net. Girschikofsky M et al., Orphanet Journal of Rare Diseases 2013;8:72.
- Atypical cellular disorders. ASH Hematology Educational Book 2004: 283.
- A randomized trial of treatment of multisystem LCH. Gadner HJ et al., Pediatr 2001;138:728
- Treatment of multisystem LCH (DAL83/90). Minkov M et al., Klin Padiatr 2000;212:139
- Improved outcome in multisystem LCH is associated with therapy intensification (LCH-II). Gadner HJ et al., Blood 2008;111: 2556
- Cladribine activity in adult LCH. Saven A et al., Blood 1999;93:4125.
- 2-CDA for disseminated LCH. Pardanani A et al., Mayo Clin Proc 2003;78:301.
- Optimal therapy for adults with LCH bone lesions. Cantu M A et al., PLOS 2012;7:43257
bijbehorende documenten
Geen
Bijlage:
JHM-LCH-072 versie 4
Geldig 22 november 2017