Aspergillose

Auteur(s): J. Heijmans, K. de Heer, S. Tonino
t.g.v. langdurige chemotherapie-geïnduceerde neutropenie

 

Inleiding

• iedereen ademt vele malen per dag conidia van Aspergillus spp. in 
• bij ernstige immuundeficiëntie kan dit leiden tot invasieve ziekte 
• in de meerderheid van de gevallen is Aspergillus fumigatus de verwekker 
• andere pathogene Aspergillus spp. zijn: A.niger, A.flavus, A. terreus en A.nidulans 
• de mortaliteit bedraagt >50% waarbij de tijd tot therapie de prognose belangrijk beïnvloedt 
• over het algemeen is de infectie gelokaliseerd in de longen. Ook is lokalisatie in de bijholten of hersenen mogelijk, evenals gedissemineerde ziekte 
• Aspergillus spp. veroorzaken ongeveer 95% van de invasieve pulmonale schimmelinfecties t.g.v. langdurige chemotherapie-geïnduceerde neutropenie, zeldzamere verwekkers zijn bijvoorbeeld zygomycten

 

Risicofactoren

• neutropenie (>10 dagen <0,5 x 10^9 neutrofielen/L bloed)
• hoge dosis steroïden (>3 weken 0,3 mg/kg/dag prednisonequivalent) 
• allogene stamceltransplantatie, met name bij GvHD 
• T-celsuppressie door middelen als ciclosporine, TNF-alfa blokkers, alemtuzumab of nucleoside analogen

 

Symptomen

• koorts niet reagerend op breedspectrum antibiotica kan het enige symptoom zijn
• thoracale pijnklachten als gevolg van pleurale prikkeling 
• verder identiek aan de kliniek van een pneumonie 
• bij angio-invasieve ziekte is hemoptoë kenmerkend

 

Diagnostiek

X-thorax 

• bij 30% geen afwijkingen zichtbaar 
• onvoldoende om de diagnose uit te sluiten bij een reële verdenking

CT-scan

• CT van de long zonder contrast is de beeldvormingsmodaliteit van keuze in de diagnostiek van IPA, in voorkomende gevallen blijft HR-CT de diagnostische standaard, maar dit zal door toenemende kwaliteit van CT-scans wellicht vervangen worden door conventionele CT-scans.
• een CT is in ieder geval geïndiceerd: 
• bij de verdenking op IPA (zie onder: indicaties voor een volledige diagnostische work-up) 
• ter evaluatie na twee weken therapie
• intraveneus contrast is hierbij niet noodzakelijk 
• geen afwijkingen op een CT sluit IPA uit 
• macronodulaire (>1 cm) afwijkingen kunnen passen bij maar zijn niet specifiek voor IPA 
• een “halo”-sign is een vroeg en specifiek teken van IPA tijdens neutropenie 
• een “crescent”-sign is een laat en specifiek teken van IPA

BAL

• verrichten bij afwijkingen op een CT mogelijk passend bij IPA 
• aanwijzingen voor IPA kunnen gevonden worden bij: 
• inspectie van de luchtwegen (trachea en bronchien) bij bronchoscopie 
• kweek van BAL vloeistof 
• galactomannan-assay op BAL vloeistof 
• PCR op BAL vloeistof
• een kweek van sputum of materiaal verkregen door "diep uitzuigen" is niet specifiek en vervangt de BAL niet! (er is mogelijheid dat er sprake is van kolonisatie van de luchtwegen). Bij geintubeerde patienten op de IC dient kweek van Aspergillus spp. In het sputum bij patienten met afwijkingen op beeldvorming van de long gevolg te worden door BAL.

Galactomannan

• op serum (afkapwaarde 0,5): sensitiviteit en specificiteit beide ongeveer 80% 
• op BAL (afkapwaarde 0,8): sensitiviteit en specificiteit respectievelijk ongeveer 90 en 95% 
• cave extra-pulmonale aspergillose

Indicatie voor een volledige diagnostische work-up

• koorts >3 dagen zonder reactie op breed-spectrum antibiotica of een alternatieve verklaring 
• persisterende, niet verklaarde luchtwegklachten of thoracale pijnklachten
• infiltraat ontstaan onder breed-spectrum antibiotica of steroïden 
• qfwijking op X-thorax of HR-CT-thorax passend bij invasieve mycose 
• schimmels of hyfen in sputum

Volledige diagostische work-up

• CT-thorax zonder contrast (<24 uur)
• Bij afwijkingen passend bij mycose: BAL (<24 uur) (cave: houdt patiënt nuchter voor ochtend na CT-scan).
• indien sputum wordt opgegeven: sputumkweek 
• indien diagnostische onzekerheid persisteert is de aanbeveling om een transbronchiaal of transthoracaal biopt te proberen te verkrijgen, mede om eventuele mucormycose aan te tonen.

Er wordt gestart met behandeling IPA als

• een patient voldoet aan de EORTC-criteria voor een “possible”, “probable” of “proven” invasieve pulmonale aspergillose, bij voorkeur NA verrichten BAL (en verkrijgen materiaal voor kweek/GMI en moleculaire resistentiebepaling).
  Classificatie: volgens EORTC-criteria uit 2008.

 

Preventie

In afgelopen jaren is gebruik van azolen als profylaxe tegen invasieve pulmonale aspergillose toegenomen. Op de afdeling hematologie van het AMC worden antimycotica met werking tegen Aspergillus spp. Profylaxe kan gegeven worden in de vorm van posaconazol of voriconazol, waarbij na 5 dagen spiegelbepaling worden verricht.
primaire profylaxe

• bij patienten die langdurig (>30) dagen neutropeen zijn, of geschat zullen zijn (patient die tussen kuren niet uit dip komt, status na cord-blood HSCT, etc.)
• bij patienten die een allogene stamceltransplantatie hebben ondergaan en hierna hoge dosis prednisolon krijgen (2 dd 1 mg/kg) tot deze dosering is afgebouwd tot 30 mg/kg of lager.

Secundaire profylaxe

• Bij een eerder doorgemaakte invasieve aspergillose, geclassificeerd als “probable” of “proven”, wordt IPA profylaxe gegeven.

 

Therapie
De belangrijkste therapeutische ingreep is, indien mogelijk, het herstellen van de immuniteit.
Na stellen van de diagnose IPA bij een positieve serum-galactomannan wordt deze tweemaal per week vervolgd.

Voor de behandeling van IPA wordt verwezen naar de Amsterdam-UMC SWABid pagina over IPA.

Negatieve aspergillus diagnostiek op BAL: indien bij de work-up een bronchoscopie is verricht en de kweek, GMI en PCR negatief blijken, dient rekening gehouden te worden met een invasieve schimmelinfectie anders dan aspergillose, zoals bijvoorbeeld zygomycose. Een diagnostisch biopt (transbronchiaal of transthoracaal) dient overwogen te worden. Evt kan een antimycoticum gestart te worden met activiteit tegen zygomyceten, te weten posaconazol, isavuconazol of liposomaal amfotericine-B. Voriconazol is in dergelijke gevallen onvoldoende.
Doorbraakinfectie onder azol profylaxe: behandeling met liposomaal amfotericine-B.

Duur therapie IPA

• 6-12 weken
• minstens 2 weken geen klinische verschijnselen meer 
• minstens 2 weken geen radiologische progressie meer 
• minstens 2 weken geen neutropenie meer

Therapie-falen

• de klinische respons op antimycotica is bij IPA trager dan bij een bacteriële pneumonie 
• therapie-falen wordt gedefinieerd als: na 14 dagen adequate therapie verslechtering is van twee van: beeldvorming, koorts, serum GMI. 
• De HR-CT wordt na 2 weken herhaald. 
• De aanvullende waarde van een tweede CT is dat het radiologische beeld zich kan ontwikkelen tot een beeld dat specifieker bij IPA past, indien de diagnose aanvankelijk dubieus was.
• Het radiologische beeld kan gedurende 1 week verslechteren 
• Radiologische progressie bewijst dan dus geen therapie-falen 
• Tijdens herstel van neutropenie geen evaluatie CT maken bij een klinisch respons. De kans op "progressie´ is groot door immuunreconstitutie. Stel de scan dan 2 weken uit.
• Indien er onder Azool monotherapie (met adequate serumspiegels) therapiefalen is wordt geswitched naar Amfothericine B 3mg/kg. 
• Indien onder dubbeltherapie (met adequate serumspiegels) therapiefalen is kan escalatie van dosis of hernieuwde diagnostiek overwogen worden. 
• Differentiaal diagnose 
• resistentie: zo mogelijk bij therapie-falen resistentie-bepaling inzetten 
• lage spiegel antimycoticum: spiegelbepaling inzetten 
• immuunreconstitutie syndroom (IRS) 
• bij herstel van neutropenie kan door immuunreconstitutie een patient klinisch verslechteren 
• er is geen onderscheid met therapie-falen te maken anders dan dat bij IRS de galactomannan daalt

Therapie in bijzondere situaties

• bij cerebrale lokalisatie: caspofungin gecontraïndiceerd: hoge doses L-AmfoB (tot 10mg/kg) en hoge dosis voriconazol (tot spiegel van 7 mg/L)
• bij lokalisatie KNO-gebied: overweeg chirurgische interventie

 

Bijbehorende documenten

Geen

 

Bijlagen

Geen

 

Literatuur

1. Pauw. CID 2008; 46:1813–21
2. SWAB richtlijn schimmelinfecties 2017

 
JHM-DIA-042 versie 3
Geldig 24 mei 2019