Richtlijn CML

Auteur: Noortje Thielen, Bart Biemond

Diagnostiek

Bij de diagnose CML is het noodzakelijk de volgende diagnostische procedures te verrichten om niet alleen de diagnose te stellen maar ook verdere follow up en risicoclassificatie te kunnen doen:

• Anamnese: B-symptomen, moeheid, infecties, buikpijn (door splenomegalie), tekenen van leukostase (duizeligheid, visus- en gehoorstoornissen, somnolentie, priapisme)
• Lichamelijk onderzoek (inclusief miltgrootte in cm onder de ribbenboog) 
• Volledig bloedbeeld met leukocyten differentiatie, kreatinine, LDH, urinezuur, leverenzymen
• Beenmergcytologie (celrijkdom, blasten percentage (CD34+)
• Beenmergbiopt alleen bij dry tap (fibrose)
• Immunofenotypering beenmerg en/of perifeer bloed ter vaststelling hoeveelheid CD34+ cellen
• Cytogenetica (karyotypering of FISH op t(9;22)) 
• Moleculair onderzoek: kwantitatieve en kwalitatieve PCR bij diagnose ter vaststelling BCR-ABL1 translokatie breekpunt
• Follow up: 3 maandelijkse kwantitatieve PCR. Zie “monitoring”
• Risico score: Sokal, Euro en Eutos (zie “risico scores”)
• HLA typering bij niet bereiken responsdoelen in chronische of acceleratie fase. Altijd direct bij blasten crise

 

Differentiaal diagnose:
atypische CML, CMML, andere myeloproliferatieve aandoeningen (MF, ET). Denk ook aan CML bij geïsoleerde trombocytose

Indeling CML (WHO en European Leukemia Net)

Op grond van het aantal blasten in het BM en perifere bloed wordt CML in gedeeld in:

1. CML in chronische fase 
2. CML in acceleratie fase 
3. CML in blasten fase

Chronische fase

• Leukocytose met alle voorloperstadia van myeloïde reeks aanwezig
• Ph chromosoom aanwezig en/of BCR-ABL positief
• Blastenpercentage in bloed en/of beenmerg < 10% (WHO) of < 15% (ELN)
• Geen criteria voor acceleratiefase en blastencrise

 

Acceleratie fase: (bij 1 of meer van onderstaande afwijkingen):

WHO

• 10-19% blasten in perifere bloed (PB) of beenmerg (BM)
• ≥20% basofielen in PB 
• Persisterende trombopenie  (<100 x10e9/l niet gerelateerd aan therapie)
• Persisterende trombocytose (>1000x10e9/L niet gerelateerd aan therapie) 
• Toenemende miltgrootte of leukocytose onder therapie 
• Clonale cytogenetische evolutie (CCA/Ph+) na initiële karyotypering bij diagnose

ELN

• 15-29% blasten in PB of BM of blasten + promyleocyten > 30% met blasten < 30%
• ≥20% basofielen in PB 
• Persisterende trombopenie  (<100 x109/l niet gerelateerd aan therapie)
• Clonal chromosome abnormalities in Ph+ cellen (CCA/Ph+), major route (trisomie 8, trisomie Ph(1 der(22)t(9;22)(q34;q11)), isochromosoom 17 (i(17)(q10)), trisomie 19 en ider(22)(q10(9;22)(q34;q11), tijdens behandeling

 

Blasten fase: (bij 1 of meer van de volgende afwijkingen):

WHO

• ≥20% blasten in PB of BM 
• Extramedullaire blastenproliferatie (exclusief de milt)
• Clusters van blasten in het BM biopt

ELN

• ≥30% blasten in PB of BM 
• Extramedullaire blastenproliferatie (exclusief de milt)

 

Risico scores

(voor calculatoren: http://www.leukemia-net.org/content/leukemias/cml/euro__and_sokal_score/...).

1. Sokal:
   Exp 0.0116 x (leeftijd - 43.4) + 0.0345 x (miltgrootte – 7.51) + 0.188 x [(trombocyten + 700)² – 0.563] + 0.0887 x (blasten – 2.10)
   http://www.roc.se/sokal.asp
2. Euro:
   0.666 wanneer lft ≥ 50 jr + (0.042 x miltgrootte) + 1.0956 wanneer trombocyten > 1500 x 10e9/l + 0.0584 x blasten) + 0.20399 wanneer basofielen > 3% + (0.0413 x eosinofielen) x 100 
3. EUTOS:
   Miltgrootte x 4 + basofielen x 7 

 

	Sokal score 1	Hasford (Euro) score 2	EUTOS 3
Laag risico	< 0.8	≤780	< 87
Intermediar risico	0.8-1.2	781-1480
Hoog risico	>1.2	>1480	> 87

 

Behandeling chronische fase

Algemeen 

• Alle patiënten in chronische fase dienen initieel met een tyrosine kinase remmer (TKI) behandelt te worden
• De keuze van TKI wordt bepaald door de Euro en Sokal score bij diagnose en het comorbiditeits profiel van de patiënt
• Bij onzekerheid over diagnose CML en een indicatie voor snelle cytoreductie kan, in afwachting cytogenetische en moleculaire resultaten, gestart worden met:
• hydroxycarbamide 2-3 dd 1000 mg per os
• Dan geen TKI geven

 

Patienten met een lage Euro- en/of Sokal score:

• Imatinib 1 dd 400 mg po
  of bij contra-indicaties of bijwerkingen
• Nilotinib  2 dd 300 mg po
  of
• Dasatinib 1 dd 100 mg po

 

Patienten met een intermediair of hoog risico Euro of Sokalscore

• Nilotinib  2 dd 300 mg po (2 uur vóór inname en 1 uur na inname nuchter)
  of
• Dasatinib 1 dd 100 mg po
• Alternatief: imatinib 1 dd 400 mg po

 

Intolerantie of resistentie voor imatinib en contra-indicatie of intolerantie voor nilotinib en dasatinib

• Bosutinib 1 dd 500 mg po
• Starten met een lagere dosering, bijv 1 dd 300 mg, welke in de loop van de weken wordt opgehoogd naar 500 mg

 

Intolerantie of resistentie voor nilotinib, dasatinib of imatinib en patiënten met T315I mutatie

• Ponatinib 1 dd 45 mg po. Na bereiken CCyR of BCR-ABL < 1% dosis verlagen naar 1 dd 15 mg. Dit ivm verhoogd risico op arterieel vaatlijden bij hoge dosering. Na verlaging 6-wekelijkse BCR-ABL meting tot stabiele goede respons. Daarna elke 3 maanden.

 

Bij onvoldoende respons (zie respons criteria)

• Overweeg non-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie

 

Bij zwangerschap

• Contra-indicatie TKI therapie gedurende hele zwangerschap
• Bij nieuwe gediagnosticeerde CML: leukaferese en/of interferon (interferon-alfa 3 mil E/dg 5-7 dg per week)
• Bij al behandelde patiënt: counseling en wijzen op risico’s (relapse CML tijdens zwangerschap). Indien wens tot zwangerschap overweeg bij patiënte in diepe en langdurige respons (meer dan 3 jaar behandeling TKI, gerespondeerd volgens ELN criteria en > 1 jaar minimaal MR⁴) overweeg eerst half jaar te stoppen met TKI. Indien dan nog goede response, kans op stijging BCR-ABL klein.
• Indien geen goede stabiele respons: bespreek risico’s over stoppen, switch naar interferon (interferon-alfa 3 mil E/dg 5-7 dg per week)
• Mannen: geen verhoogd risico op infertiliteit of teratogeniciteit

 

Uraatsteen profylaxe

Zo lang leukocyten > 25 x10e9/l

• Allopurinol 1 dd 300 mg po
• Adequate hydratie > 2000 ml/24 uur

 

Leukaferese

• Bij klinische verschijnselen van leukostase en/of zwangerschap ten tijde van diagnose

 

Stoppen met TKI

• Voorkeur voor stoppen binnen studie (op dit moment geen studie)
• Algemene criteria
• Alleen CP CML patiënten die imatinib, nilotinib of dasatinib gebruiken
• > 3 jaar behandeling met TKI
• Nooit therapie falen (vlgs ELN criteria) vertoond. Switch TKI vanwege bijwerkingen toegestaan
• Meer dan 1 jaar minimaal MR⁴ (min 3 metingen)
• Monitoring: mnd 1-6 maandelijks BCR-ABL bepaling, mnd 7-12 elke 6 weken BCR-ABL bepaling, daarna elke 3 mnd
• Hervat TKI therapie bij stijging BCR-ABL ≥ 0.1

Response criteria

Hematologische response:
Complete hematologische response (CHR): alle volgende criteria

• Leukocyten < 10 x10e9/l 
• Basofielen < 5%
• Geen myelocyten, promyelocyten en myeloblasten in diff
• Trombocyten < 450 x10e9/l 
• Milt niet palpabel

 

Cytogenetische response (CyR):
Ten minste 20 metafases dienen geanalyseerd te zijn bij conventionele cytogenetische analyse of 200 metafases/interfases bij  FISH

• Compleet:  (CCyR) 0% Ph+ chromosomen
• Partieel:    1-35% Ph+ chromosomen
• Minor:    36-65% Ph+ chromosomen
• Minimaal:   66-95% Ph+ chromosomen
• Afwezig:    > 95% Ph+ chromosomen

 

Moleculaire respons
Weergave in Internationale Schaal (IS)

• Major moleculaire respons (MMR of MR³):  BCR-ABL ≤ 0.1%
• MR⁴:      BCR-ABL ≤ 0.01%
  of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 10.000 ABL of 24.000 GUS transcripten
• MR^4.5      BCR-ABL≤ 0.0032%
  of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 32.000 ABL of 77.000 GUS transcripten
• MR⁵      BCR-ABL ≤ 0.001%
  of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 100.000 ABL of 240.000 GUS transcripten

 

Monitoring van therapie 

• hematologisch: aanvankelijk wekelijks, daarna 2-wekelijks tot CHR, daarna elke 3-4 maanden
• Moleculair: elke 3 maanden middels kwantitatieve PCR op PB, na bereiken stabiele MMR kan worden volstaan met elke 3-6 maanden
• Bij progressie, therapiefalen of onbegrepen pancytopenie: PCR, TKI bloedspiegel bepaling, mutatie analyse en cytogenetica (BM)

 

Therapie doelen
Tabel 1. Respons doelen eerstelijns behandeling

	Optimale respons	Waarschuwing	Therapiefalen
Diagnose	nvt	Hoog risico en/of  ongunstige CCA/Ph+	nvt
3 maanden	BCR-ABL1 ≤ 10% en/of Ph+ ≤ 35%	BCR-ABL1 > 10% en/of Ph+ 36-95%	Geen CHR en/of Ph > 95%
6 maanden	BCR-ABL1 < 1% en/of CCyR	BCR-ABL1 1-10% en/of Ph+ 1-35%	BCR-ABL1 > 10% en/of Ph+ > 35%
12 maanden	BCR-ABL1 ≤ 0.1%	BCR-ABL1 > 0.1-1%	BCR-ABL1 > 1% en/of Ph+ > 0
Daarna, onafhankelijk van tijdstip	BCR-ABL1 ≤ 0.1%	CCA/Ph- (-7 of 7q-)	Verlies van CHR of CCyR of geconfirmeerd (2x) verlies van MMR* of mutaties of nieuwe CCA/Ph+

* in 2 opeenvolgende tests

 

Bij waarschuwing

• Navraag compliantie 
• Bloedspiegel meting TKI (Imatinib > 1000 UG/L; dasatinib 1,0-2,0 ug/l; nilotinib 829-1500 µg/l) Allen dalspiegels
• Check interacties met andere geneesmiddelen (oa carbamazepine, sintjanskruid)
• Mutatie analyse BCR-ABL indien BCR-ABL na 12 maanden therapie tweemaal boven 0.1% is.
• Pas evt therapie aan indien mutatie. Bij BCR-ABL < 0.1% geen goede mutatie analyse mogelijk
• Maandelijkse BCR-ABL meting tot bereiken optimale respons

 

Bij therapiefalen 

• Conform beleid bij waarschuwing
• Echter switch naar andere TKI in afwachting mutatieanalyse en bloedspiegel
• Beoordeel respons o.b.v. tabel 2

 

Tabel 2. Respons definities bij tweedelijnstherapie in geval van falen eerstelijns TKI

	Optimale respons	Waarschuwing	Therapiefalen
Bij aanvang	nvt	Geen CHR of verlies van CHR op imatinib of ontbreken van enige cytogenetische response op 1e lijns TKI of hoog risico	nvt
3 maanden	BCR-ABL1 ≤ 10% en/of  Ph+ ≤ 65%	BCR-ABL1 > 10% en/of Ph+ 65-95%	Geen CHR en/of Ph > 95%
6 maanden	BCR-ABL1 < 10% en/of Ph+ ≤ 35%	Ph+ 35-65%	BCR-ABL1 > 10% en/of Ph+ > 35%
12 maanden	BCR-ABL1 ≤ 1% en/of Ph+ 0%	BCR-ABL1 1-10% en/of Ph+ 1-35%	BCR-ABL1 > 1% en/of Ph+ > 0
Daarna, onafhankelijk van tijdstip	BCR-ABL1 ≤ 0.1%	CCA/Ph- (-7 of 7q-) of BCR-ABL  > 0.1%	verlies van CHR, CCyR of PCyR  nieuwe mutaties bevestigd verlies van MMR* CCA/Ph+

    
* in 2 opeenvolgende tests, waarvan één met een BCR-ABL ≥ 1%

 

Mutaties

• Aantoonbaar bij ongeveer 50% van de patiënten met TKI resistentie
• Bij BCR-ABL < 0.1% geen goede mutatie analyse mogelijk

 

Tabel 3: in-vitro-gevoeligheid frequent voorkomende BCR-ABL mutaties

 

 

 Uit: Janssen et al, Richtlijnen nvoor de behandeling van chronische myeloide leukemie aano 2014. Ned Tijdschr Hematol 2014;11:185-98

 

Interacties nilotinib en dasatinib

• CYP3A4 remming (claritromycine, erytromycine, itraconazol, ketoconazol, moxifloxacine, ritonavir)
• CYP3A4 inductie (carbamazepine, dexamethason, fenobarbital, fenytoïne, sint-janskruid)

Er is een verminderde opname beschreven bij het gebruik van H2 antagonisten en nilotinib kan een verlenging van het QT –interval geven wat versterkt wordt door hypokaliemie/hypomagnesiemie

 

Bijwerkingen

• Spierkrampen bij imatinib: evt calcium- en magnesium suppletie. In ernstige gevallen evt baclofen in lage dosering
• Huidtoxiciteit: symptomatisch met zo nodig antihistaminica of lokale corticosteroïdzalf. In minder dan 1% van de gevallen is sprake van het syndroom van Steven-Johnson waarvoor hoge dosis systemische corticosteroïden geïndiceerd zijn
• Gebruik nilotinib en ponatinib geassocieerd met arterieel vaatlijden, mn bij patiënten die al risicofactoren hebben. Cardiovasculair risico management: controleer glucose, cholesterol (LDL < 2.5), bloeddruk (SBD < 140). Roken ontmoedigen. Gewichtsreductie adviseren indien overgewicht 
• Pleuravocht bij dasatinib: indien dyspnoe: X-thorax.
• Indien pleuravocht maar geen respiratoire problemen: verlaag dasatinib naar 1 dd 50 mg en controleer pleuravocht wekelijks. Controleer dalspiegel (pleuravocht is geassocieerd met hoge dalspiegels) Indien afname pleuravocht verhoog dasatinib na 1 maand weer naar 1 dd 100 mg. Indien pleuravocht progressief of geen verbetering: stop dasatinib en switch naar andere TKI
• Indien wel respiratoire problemen: stop dasatinib en start prednison 35 mg met afbouw binnen 14 dagen. Zo nodig lisdiureticum bijgeven. Indien mogelijk: switch naar andere TKI. Indien niet mogelijk bij verdwijnen pleuravocht herstart dasatinib 1 dd 50 mg, Indien mogelijk later weer verhogen naar 100 mg
• Diarree bij bosutinib. Vaak na start en bijna altijd self-limiting. Reageert algemeen goed op loperamide
• Granulocytopenie en/of trombocytopenie onder behandeling TKI: Stop TKI bij granulo’s < 1 x10e9/l en/of trombo’s < 50 x10e9/l
• Hervat TKI indien granulo’s 1.5 x10e9/l en trombo’s 75 x10e9/l
• Bij opnieuw optreden granulocytopenie en trombocytopenie: stop TKI zoals boven vermeld en hervat met halve dosering wanneer granulo’s 1.5 x10e9/l en trombo’s 75 x10e9/l
• Bij opnieuw granulocytopenie zonder trombopenie, voeg toe Filgrastim 1 dd 300 µg sc, streef granulo’s > 1.5 x10e9/l
• Bij symptomatische  anemie tijdens TKI behandeling
• Erytropoëtine overwegen

 

Behandeling acceleratie fase

Afhankelijk van voorbehandeling

Indien TKI-naïef

• Dasatinib 1 dd 140 mg p.o
  of
• Nilotinib 2 dd 400 mg p.o
• Strikte controle BCR-ABL
• Alvast HLA-identieke donor zoeken
• Indien falen therapiedoelen en HLA-identieke donor beschikbaar: allogene stamceltransplantatie in patiënt geschikt is

 

Indien acceleratiefase ontstaat onder TKI behandeling

• Verricht ABL-kinase mutatie onderzoek
• Switch in afwachting van uitslag naar andere TKI
• Indien T315I mutatie gevonden: ponatinib 1 dd 45 mg p.o, gevolgd door allogene stamceltransplantatie indien patiënt geschikt is
• Indien geen mutatie resultaat behandeling afwachten, indien falen: allogene stamceltransplantatie indien patiënt geschikt is

 

Behandeling blastencrise

• Indien geen acute reductie leukoyten aantal nodig is: start dasatinib 1 dd 140 mg po en respons afwachten. Indien onvoldoende respons start chemotherapie. Ondertussen zoeken naar HLA-identieke donor: indien gevonden: allogene stamceltransplantatie indien patiënt geschikt is
• Indien leukocytenreductie noodzakelijk is of bij ontbreken respons op dasatinib: inductie chemotherapie volgens AML of ALL schema, gevolgd door allogene stamceltransplantatie indien patiënt geschikt is
• Na allogene stamceltransplantatie strikte BCR-ABL controle en dasatinib minimaal 5 jaar voortzetten

 

Literatuur

-

Bijbehorende documenten

n.v.t.

Bijlagen

n.v.t.

 

JHM_CML_058 versie 3.
Geldig 7 julli 2016