Richtlijn Cryoglobulinaemie

Auteur: Bart Biemond 

Cryoglobuline, van rechts naar links: serum bij 37°, serum bij 4°, gewassen cryoglobuline

Achtergrond

De precipitatie van immuunglobulines bij koude (4 ºC) wordt cryoglobuline genoemd. Cryoglobulinemie gaat gepaard met vaso occlusie door immuno precipitatie en een beeld dat bestaat uit vasculitis-achtige verschijnselen zoals: purpura, arthralgieën, perifere neuropathie, glomerulonefritis, acrocyanose en gangreen. Cryoglobulinemie wordt met name gezien bij:

• Lymfoproliferatieve aandoeningen (M. Waldenström, multipel myeloom, B cel non-Hodgkin lymfoom)
• Systeemziekten (M.Sjögren, SLE, rheumatoïde artritis)
• Leverziekten (hepatitis B, C, auto-immuun hepatitis en levercirrose)
• Chronische infecties (subacute bacteriële endocarditis, Lyme disease, HIV)

Wanneer geen onderliggende aandoening kan worden aangetoond is er sprake van primaire of essentiële cryoglobulinemie. Aan de hand van de eigenschappen van de precipiterende immuunglobulinen is in 1974 een indeling gemaakt door Brouet et al.:

Indeling volgens Brouet

• Type I: Bij type I gaat het om geïsoleerde monoclonale immuunglobulinen (meestal IgG of IgM) die meestal in het kader van een lymfoproliferatieve aandoeningen ontstaan. Deze immuunglobulines hebben geen reuma factor (RF) activiteit en zijn in staat zelf te aggregeren door non-covalente binding bij lage temperaturen. Het cryoglobuline gehalte is vaak hoog (> 5gr/L). In 30% van de gevallen gaat het bij type I om een essentiële cryoglobulinemie.
• Type II: Bij type II gaat het om een mixed cryoglobulinemie die bestaat uit een monoclonale component (meestal IgM) die precipiteert met een polyclonale component (meestal IgG).De monoclonale component heeft een sterke RF activiteit (tegen de Fc receptor van de polyclonale component) wat aanleiding geeft tot precipitatie bij lage temperaturen (zie figuur 2). RF activiteit is dan ook bij 87-100% van de patiënten met type II cryoglobulinemie aantoonbaar (ter vergelijking: 70-90% van de patiënten met reumatoïde artritis is RF positief). Het cryoglobuline is meestal hoger dan 1 gr/L.
• Type III Bij type III is geen monoclonaal immunoglobuline aantoonbaar. Het cryoglobuline bestaat uitsluitend uit polyclonale immuunglobulinen waarbij een van de componenten een sterke RF activiteit heeft tegen de andere polyclonale immuunglobulinen. Het cryoglobuline is meestal lager dan 1 gr/L.
• Het onderscheid tussen deze verschillende typen wordt gedaan middels immunofixatie en is van belang omdat zij een verschillende klinische presentatie kunnen geven

Figuur 2: Classificatie van cryoglobulinemie (overgenomen uit the Lancet Vol.379, Jan 28, 2012.

  
Klinisch beeld

Ten aanzien van de symptomen bestaat er een forse overlap tussen de drie typen cryoglobulinemie. In het algemeen gaat type I met minder vasculitis-achtige symptomen gepaard en staan vooral de occlusieve symptomen zoals acrocyanose en gangreen op de voorgrond. Bij type II en III zijn vooral de vasculitis verschijnselen aanwezig:

Symptomen	Type I	Type II	Type III
Purpura	+	+++	+++
Acrocyanose	+++	+/++	±
Arthralgieën	+	++	+++
Glomerulonefritis	+	++	+
Neuropathie	+	++	++
Leverziekten	±	++	++

De orgaansystemen waar de ziekte zich het duidelijkst openbaart zijn de huid, perifere zenuwen, nieren en de lever. Purpura is het meest voorkomende symptoom van de huid (15-30% van de patiënten met type I, 60-93% bij type II en 70-83% van de patiënten met type III). Ten aanzien van de neurologische symptomen staat vooral de perifere neuropathie op de voorgrond. Hierbij treedt distale sensorische neuropathie het eerst op maar kan ook motorische neuropathie ontstaan. De perifere neuropathie vindt zijn oorzaak in vasculitis van de vasa nervorum en occlusie van de microcirculatie. Nefrologische schade treedt het meest frequent op bij de type II cryoglobulinemie en bestaat uit glomerulonefritis wat gepaard gaat met proteïnurie (>0.5gr/L) en hematurie. De nefrologische toxiciteit van cryoglobulinemie lijkt onafhankelijk van de concentratie cryoglobuline of de grootte van de immuuncomplexen. Membranoproliferatieve GN leidt in 15% van de patiënten met GN tot terminale nierinsufficiëntie. Leverfunctie stoornissen en levercirrose wordt bij veel patiënten met cryoglobulinemie beschreven. In de meeste gevallen is dit het gevolg van chronische leverlijden op basis van hepatitis B, C, alcoholische of auto-immuun hepatitis (zie Associatie met hepatitis C). Naast de hierboven beschreven organen is bij obductie ook vasculitis gevonden in tal van andere organen zoals het hart, tractus digestivus, longen, centraal zenuw stelsel en spieren.

Beelden van een patiënt met cryoglobulinemie en vasculitis aan de onderbenen en voeten: naast acrocyanose zijn er witte, ischemische, plekken aan de tenen en voetzolen; Beide kleine tenen tonen ulcera

 

Associatie met hepatitis C

Mixed cryoglobulinemie heeft een zeer sterke relatie met hepatitis C. Buiten hepatitis C zijn ook andere leverziekten geassocieerd met cryoglobulinemie. Cryoglobulinen konden worden aangetoond bij patiënten met alcoholische hepatitis (32%), auto-immuun hepatitis (40%) en levercirrose (45%). Studies in Zuid Europa lieten zien dat van de patiënten met essentiële mixed cryoglobulinemie 80-90% besmet is met hepatitis C. In een vergelijkbare studie in Noord Europa werd een percentage van 44% gevonden. Hierbij dient aangemerkt te worden dat het dan in veel gevallen om asymptomatische cryoglobulinemie gaat. Interessant is dat hepatitis C waarschijnlijk een belangrijke rol speelt in de pathogenese. Chronische hepatitis C infectie leidt tot chronische B cel stimulatie en uiteindelijk in de productie van monoclonaal IgM dat kruis reageert met immuunglobulines gericht tegen het HCV cor antigeen. Dat cryoglobuines bij patiënten met HCV ontstaan door de specifiek immuunresponse blijkt uit het feit dat het cryoglobuline één tot 1000x hoger HVC RNA spiegel gevonden in vergelijking met het supernatant. Recente studies naar het effect van antivirale therapie op cryoglobulinemie laten een duidelijke relatie zien tussen de reductie van HCV RNA en de afname van het cryoglobuline gehalte en klinische symptomen.

Laboratoriumbepalingen bij cryoglobulinemie

Omdat in sommige gevallen het cryoglobuline reeds ontstaat bij kamertemperatuur moet bij een patiënt verdacht van cryoglobulinemie het bloed bij 37°C worden afgenomen (verwarmde buisjes) en getransporteerd (bv. een emmer water van 37°C). Om de hoeveelheid cryoglobuline te bepalen neem je een stolbuis warm af die vervolgens na 30-60 minuten bij 37°C wordt afgedraaid. Het serum wordt gedurende 48 uur bij 4°C bewaard (laboratorium voor klinische immunologie). Voor een deel van de type III cryoglobulinemie is zelfs precipitatie gedurende 7 dagen noodzakelijk (het gaat dan wel meestal om geringe hoeveelheden cryoglobuline). Door dit fenomeen moeten ook de andere laboratoriumbepalingen bij 37°C worden afgenomen en getransporteerd naar het laboratorium.

Aanvullende laboratoriumbepalingen:

• Volledig bloedbeeld
• SGOT, SGPT, AF, γGT, bilirubine, PTT, albumine
• Elektrolyten, kreatinine
• Immuunglobulines, paraproteïne
• C1q, C3, C4, viscositeit
• Urinesediment, 24 uur urine (proteïnurie, kreatinineklaring)
• Hepatitis B/C en HIV serologie
• ANA, anti dsDNA, anti RO/SSA, anti La/SSA

Therapie

De behandeling van milde cryoglobulinemie bestaat uit preventieve maatregelen (voorkomen van blootstelling aan koude), pijnstilling met NSAID’s en lage dosis steroïden. Bij ernstigere vormen van cryoglobulinemie die gepaard gaan met glomerulonephritis, neuropathie en systemische vasculitis was tot voor kort plasmaferese in combinatie met immunosuppressieve therapie de standaard therapie. De immunosuppressieve therapie kan bestaan uit: prednison, methylprednisolon, chloorambucil of cyclofosfamide. Recent is duidelijk geworden dat met name bij mixed cryoglobulinemie (type II) hepatitis C een belangrijke pathofysiologische rol speelt. Bij deze groep patiënten bestaat juist een relatieve contra-indicatie voor immunosuppressie.

Antivirale therapie met interferon en ribavirine is een goede behandeling voor HCV geënduceerde cryoglobulinemie. Patiënten met genotype 2 3n en 3 hebben een response tussen 75-90% tegen een respons van 45-52% in patienten met genotype 1 of 4. Bij patiënten met levercirrose moet de dosis interferon aangepast worden terwijl ribavarine aangepast moet worden aan de hand van de kreatinineklaring.

Rituximab is een andere nieuwe behandeling mogelijkheid bij cryoglobulinemie. Met rituximab wordt de verantwoordelijk B cel kloon bij mixed cryoglobulinemie opgeruimd. Dit lijkt vooral effectief in patiënten bij wie een autonome B cel kloon is ontstaan die niet meer reageert op HCV erradicatie. In een aantal prospectieve vergelijkende studies bij patiënten met HCV geassocieerde mixed cryoglobulinemie werd aangetoond dat de combinatie van rituximab met antivirale therapie leidde tot snelle klinische response en een hoger compleet response percentage. Rituximab is echter niet geregistreerd voor deze indicatie.

 
Literatuur

1. Dispenzieri A, Gorevic PD. Cryoglobulinemia. Hematology/Oncology Clinics of North America volume 13:1315-1349, 1999.
2. Weiner SM, Berg T et al. A clinical and virological study of hepatitis C virus-related cryoglobulinemia in Germany. J of Hepatology 29:375-384, 1998.
3. Dammaco F, Sansonno D. et al. Natural interferon-alpha versus its combination with 6-methyl-prednisolone in the therapy of type II mixed cryoglobulinemia: A long-term, randomized, controlled study. Blood 84:3336, 1994.
4. Misiari R, Bellavita P. et al. Interferon-alpha 2a therapy in cryoglobulinemia associated with hepatitis C virus. NEJM 330:751-756, 1994.
5. Ferri C, Marzo E. Interferon-alpha in mixed cryoglobulinemia patients: A randomized, crossover-controlled trial. Blood 81:1132-1136, 1993.
6. Cresta P, Musset L. et al. Response to interferon-α treatment and disappearance of cryoglobulinemia in patients infected by hepatitis C virus. Gut 45:122-128, 1999.
7. Zeuzem S, Feinman SV, Rasenack J et al. Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C. N Engl J Med 343:1666-72, 2000
8. Heathcote EJ, Shiffman ML, Graham W et al. Peginterferon Alfa-2a in Patients with Chronic Hepatitis C and Cirrhosis. N Engl J Med 343:1673-80, 2000

9. Ramos-Casals M, Stone JH, Cid MC, Bosch X. The cryoglobulinemias. The Lancet vol. 379, Jan 28, 2012.

 

JHM-CGL-103, versie 1
Geldig 19 februari 2013