Screening op en beleid bij chronische/doorgemaakte hepatitis B virus infectie bij hematologische patiënten en stamceldonoren.

Auteur: M.A. de Witte, C. Huisman, H.L. Zaaijer 

Inleiding
Opvlamming of reactivatie van hepatitis B virus (HBV) infectie is een potentieel ernstige complicatie bij hematologische patiënten, die achteraf gezien vaak voorkomen had kunnen worden. Ook in ons land blijkt deze complicatie nog regelmatig gerapporteerd te worden  ^1–3 . Tabel 1 toont de kans op opvlamming van bestaande en reactivatie van doorgemaakte HBV infectie als gepaste preventie ontbreekt. Daarnaast kan een patiënt HBV infectie oplopen via toegediend infectieus allogeen materiaal.

Therapie	Kans op opvlamming bij bestaande HBV infectie	Kans op reactivatie bij doorgemaakte HBV infectie
Monoklonalen tegen B- of T-cel (bv. rituximab, alemtuzumab)	80%	2,3 – 25%
Chemotherapie	40-60%	0,8%
Allogene stamceltransplantatie	11-86%	14-50%

Tabel I: Kans op opvlamming of reactivatie van HBV (zonder preventieve maatregelen) zoals gerapporteerd in overzichtsartikelen ^1–3

In deze leidraad geven wij aanwijzingen voor:

1. De HBV screening van hematologische patiënten.
2. Het beleid bij patiënten met chronische of doorgemaakte hepatitis B virus (HBV) infectie.
3. Het beleid bij stamceldonoren met een chronische of doorgemaakte HBV infectie.

1. Bij elke hematologische patiënt die een vorm van immuunsuppressie ondergaat moet de HBV status bekend zijn.

Om de HBV status vast te stellen moet de patiënt getest worden op HBsAg en anti-HB core.

• Een positieve HBsAg test wijst op HBV infectie.
  Aanvullend onderzoek moet ingezet worden: HBeAg- en anti-HBe , IgM anti-HBcore, HBV-DNA load. Er is sprake van chronische HBV infectie als HBsAg minstens 6 maanden aantoonbaar is. Het aantreffen van HBsAg als toevalsbevinding bij screening duidt meestal niet op recent opgelopen, maar op chronische HBV infectie. Chronische HBV infectie kan verergeren onder immuunsuppressie, waarbij de HBV-DNA load stijgt en de leverfunctieproeven verslechteren. Wanneer een hematologische patiënt geen chronische, maar acute recente HBV infectie heeft dient altijd overleg plaats te vinden met een hepatoloog.
• Een positieve anti-core test bij een negatief HBsAg betekent: mogelijk doorgemaakte HBV infectie.
  Aanvullend moet ingezet worden: anti-HBs en anti-HBe.
  Als anti-HBs en/of anti-HBe ook positief zijn, is er hoogstwaarschijnlijk sprake van doorgemaakte HBV infectie. Een geïsoleerd positieve anti-HBcore test wijst ook op doorgemaakte, geklaarde HBV infectie, maar kan ook fout-positief zijn. Er bestaat geen confirmatietest voor de anti-HBcore test. Overigens is bij personen afkomstig uit midden- en hoog-endemische HBV gebieden een geïsoleerd positieve anti-HBcore test meestal correct positief. Voor de zekerheid worden alle hematologische patiënten met negatieve HBsAg test en positieve anti-HBcore test beschouwd als hebbende een doorgemaakte HBV infectie. Onder immuunsuppressie kan doorgemaakte HBV infectie reactiveren tot actieve HBV infectie (HBV-DNA en/of HBsAg worden weer aantoonbaar; met eventueel ook ernstige klinische hepatitis).

 

Overzicht van de interpretatie van veel  voorkomende HBV test profielen:

HBsAg	anti-HBs	anti HB-core	HBV-DNA
-	-	-	-	HBV naïeve patiënt
-	+ of -	+	-	doorgemaakte HBV infectie
-	+	-	-	status na vaccinatie
+	- (soms +)	+	+	HBV infectie

Opmerking:
Wanneer een patiënt aanvankelijk negatieve serologie had, maar vervolgens een serologisch profiel passend bij  vaccinatie of bij doorgemaakte infectie krijgt, dan dient de passieve overdracht van antilichamen overwogen te worden, bijvoorbeeld via toediening van thrombocyten of plasma.

2. Beleid bij patiënten met chronische of doorgemaakte HBV infectie.

De consequenties van actieve of doorgemaakte HBV infectie hangen af van de hepatitis B status van de patiënt en de mate van immuunsuppressie bijde hematologische behandeling.  Met betrekking tot immuunsuppressie worden 2  groepen onderscheiden:

Groep I lagere kans op verergering bestaande HBV infectie of reactivatie geklaarde infectie	Groep II hogere kans op verergering bestaande HBV infectie of reactivatie geklaarde infectie
Hoge dosis steroïden Chemotherapie (bijvoorbeeld CHOP; inductie kuren AML)	Monoklonalen tegen B- en/of T-cel (bijvoorbeeld rituximab/alemtuzumab) Purine analogen (bijvoorbeeld fludarabine, clofarabine) Proteosoom remmers (oa bortezomib) Autologe stamceltransplantatie Allogene stamceltransplantatie*

  
*Het beleid bij patiënten die een allogene stamceltransplantatie hebben gehad verschilt t.o.v. de overige patiënten uit groep II en zal derhalve apart vermeld worden.

2A. Beleid bij patiënten met chronische HBV infectie (HBsAg positief).

Bij alle patiënten met chronische HBV infectie en een hematologische maligniteit moet voor de start van immuunsuppressie (groep I en II)  profylactische behandeling met een HBV-polymerase remmer gestart worden. (Dit geldt dus ook voor HBsAg-positieve patienten met tot dan goede eigen controle van de infectie, met spontaan zeer lage HBV DNA load). Optimaal is als voor aanvang van de hematologische therapie de HBV DNA load is teruggebracht tot zeer laag of niet aantoonbaar ^4,5. Bij de behandeling moet een hepatoloog betrokken worden.

Drie HBV remmers komen hierbij in aanmerking:

1) Lamivudine (100mg 1dd).
Met lamivudine is uitgebreide ervaring, toxiciteit is minimaal. Echter, resistentie voor lamivudine treedt vaak en snel op (binnen een jaar bij 14-32% van de patiënten).

2) Entecavir (0,5 mg 1dd).
Resistentie tegen entecavir bij naïeve patiënten ontstaat bij 1,2 % binnen 2 jaar na start van de behandeling. Resistentie ontstaat echter frequent bij patiënten die eerder resistentie tegen oudere HBV remmers (lamivudine, adefovir of telbivudine) ontwikkelden. (Bij voorbehandelde patiënten is entecavir dosering: 1 mg 1 dd).

3) Tenofovir (300 mg 1dd)
Ontwikkeling van resistentie tegen tenofovir, na aanvankelijke respons op de therapie, is nooit beschreven. Er is alleen sprake van kans op non-respons door pre-existente kruisresistentie met adefovir.

Tijdens de profylactische behandeling met een HBV remmer moet de effectiviteit van de profylaxe gecontroleerd worden door maandelijkse bepaling van de HBV-DNA load.

De optimale duur van de therapie staat niet vast, als leidraad wordt aangehouden ⁴:

• Patiënten uit groep I: tot minstens 6 maanden na hematologische therapie antivirale behandeling.
• Patiënten uit groep II: tot minstens 12 maanden na hematologische therapie antivirale behandeling.
• Voor patiënten die een allogene SCT hebben ondergaan, geldt dat de duur en mate waarin een patiënt immuungecomprommiteerd is, individueel bepaald wordt door de conditionering, immuunsuppressie en het al dan niet ontwikkelen van graft-versus-host ziekte. HBV-geïnfecteerde patiënten dienen minstens 12 maanden na de allogene SCT en tot minstens 6 maanden na het staken van de immuunsuppressiva antiviraal behandeld worden ^4,6.

2B. Beleid bij patiënten met doorgemaakte HBV infectie (HBsAg negatief en anti HB-core positief).

• Patiënten uit groep I:
  De kans op het ontwikkelen van HBV reactivatie is laag maar niet verwaarloosbaar. Bij deze groep hoeft in principe geen monitoring d.m.v. het meten van HBV-DNA plaats te vinden. Echter, wel dienen regelmatig de transaminasen bepaald te worden en bij stijging van de transaminasen dient laagdrempelig diagnostiek naar HBV reactivatie ingezet te worden (HBV-DNA  en HBsAg test).
• Patiënten uit groep II:
  Regelmatige controle op reactivatie van HBV is aangewezen: HBV-DNA, HBsAg en transaminasen moeten bepaald worden met een frequentie van ten minste 1 maal per 3 weken. Onderzoek heeft laten zien dat HBV-DNA gemiddeld 2-3 weken  vóór stijging van transaminasen detecteerbaar wordt 1. Zodra HBV-DNA en/of HBsAg aantoonbaar is moet antivirale therapie gestart worden. Monitoring dient voortgezet te worden tot 6 maanden na de laatste gift chemo- en of immunotherapie.
• Na allogene SCT
  Controle op reactivatie van HBV tot minstens 12 maanden na de allogene SCT en tot minstens 6 maanden na het staken van de immuunsuppressie plaats te vinden, volgens het beleid patiënten uit groep II.

3. Beleid bij donoren voor allogene stamceltransplantatie met chronische of doorgemaakte HBV infectie (bij HBV naïeve ontvangers). ⁶

3A Donor met chronische HBV infectie (HBsAg positief).

Een persoon met chronische HBV infectie is in principe niet geschikt als stamceldonor (volgens JACIE: ‘ineligible’). Er kunnen echter redenen zijn om toch van een HBV geïnfecteerde donor gebruik te maken. De afweging hierbij dient zorgvuldig in de status van donor en patiënt vermeld te worden.
Zo mogelijk dient de donor verwezen te worden naar een hepatoloog voor behandeling met een HBV remmer, minimaal 4 weken pre-donatie en bij voorkeur totdat HBV-DNA negatief is.  Indien de donor ten tijde van de stamceldonatie HBV-DNA positief is,  dient de patiënt antiviraal behandeld te worden  maar ook bij een donor die onder antivirale therapie HBV DNA-negatief is, lijkt dit raadzaam. Vaccinatie van de patiënt is vaak niet effectief omdat deze reeds immuungecompromitteerd is. Een patiënt met anti-HBs < 100 IE/L moet 1 dag voor de transplantatie HBV immunoglobuline toegediend krijgen (Hepbequin 500 IE). Het stamcelprodukt moet zo min mogelijk plasma bevatten en HBV-DNA moet op een monster van het stamcelprodukt bepaald worden. Drie, 6 en 12 maanden na de stamceltransplantatie moet de patient gecontroleerd worden op HBV infectie middels een HBV-DNA test; en vaker in geval van onvoldoende verklaarde stijging van transaminasen.

3B Donor met doorgemaakte HBV infectie (HBsAg-negatief, anti-HBcore positief).

Bij een donor met een doorgemaakte HBV infectie zijn er 3 scenario’s denkbaar.

• Geschikt als stamceldonor:  anti-HBs >100 IE/L en HBV DNA niet aantoonbaar
  Een persoon met doorgemaakte HBV infectie is alleen geschikt als stamceldonor als er sprake is van een anti-HBs titer > 100 en negatief HBV-DNA. Bij donoren met een anti-HBs titer > 100 en negatief HBV-DNA is de kans op HBV transmissie verwaarloosbaar klein en kan afgezien worden van profylactische medicatie dan wel monitoring. Wel is het advies om de patiënt 1 dag voor de transplantatie eenmalig HBV immunoglobuline toe te dienen (Hepbequin 500 IE).
• Formeel ongeschikt (‘ineligible’) als stamceldonor:  anti-HBs <100 IE/L en negatief HBV-DNA
  Er kunnen redenen zijn toch een donor te accepteren die niet aan de genoemde criteria voldoet. De afweging hierbij dient zorgvuldig in de status van donor en patiënt vermeld te worden. Het beleid is vervolgens als volgt:
• De HBV naïeve patiënt moet 1 dag voor de transplantatie HBV immunoglobuline toegediend krijgen (Hepbequin 500 IE).
• Het stamcelprodukt moet zo min mogelijk plasma bevatten.
• Drie, 6 en 12 maanden na de stamceltransplantatie moet de patiënt gecontroleerd worden op HBV infectie middels een HBV-DNA test; en vaker in geval van onvoldoende verklaarde stijging van transaminasen
• Formeel ongeschikt (‘ineligible’) als stamceldonor: HBsAg-negatieve, anti-HBcore positieve donoren met aantoonbaar HBV DNA
  beleid volgens paragraaf 3A.

Literatuur
1. Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis B virus reactivation during anticancer therapy. Hepatology. 2006;43(2):209–20.
2. Takkenberg R, Zaaijer H, Cate D ten. Reactivatie van het hepatitis-B-virus bij patiënten met een hematologische maligniteit. Ned Tijdschr Geneeskd. 2009;153:1–6.
3. Schipper, E M; Brouwer, J T; Brouwer RE. Acute hepatitis-B-virusreactivatie na R-CHOP-behandeling: een potentieel levensgevaarlijke aandoening. Ned Tijdschr Hematol. 2012;9(8):332–338.
4. Liang R. How I treat and monitor viral hepatitis B infection in patients receiving intensive immunosuppressive therapies or undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Blood. 2009;113(14):3147–53.
5. Ziakas PD, Karsaliakos P, Mylonakis E. Effect of prophylactic lamivudine for chemotherapy-associated hepatitis B reactivation in lymphoma: a meta-analysis of published clinical trials and a decision tree addressing prolonged prophylaxis and maintenance. Haematologica. 2009;94(7):998–1005.
6. Zaia J, Baden L, Boeckh MJ, et al. Viral disease prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 2009;44(8):471–82.

Bijbehorende documenten

NVT

Bijlagen

NVT

JHM-SHP-119 versie 1
Geldig 6 jan 2014