Acute Graft-versus-Host Disease (GvHD)

Auteur: Sacha Zeerleder
Autorisator: Ellen Meijer, Juleon Coenen

Definities
NIH criteria (Filipovich BBMT 2005):

	Optreden na SCT/DLI	Kenmerken van aGVHD	Diagnostische/ karakteristieke (distinctive) kenmerken van cGVHD
Acuut  * klassiek  * persisterend,     recidiverend,     late-onset	<100 dagen >100 dagen	Ja Ja	Nee Nee
Chronisch * klassiek * overlap	geen limiet geen limiet	Nee Ja	Ja Ja

      

Classificatie acute GvHD
(Glucksberg/Przepiorka criteria BMT 1995):

Stadium	Huid	Lever	Maagdarmkanaal
0	Geen rash	Bilirubine < 33μmol/l	< 500 cc diarrhee/dag
1	Maculopapulaire rash < 25%lich. opp	Bilirubine < 50μmol/l	500-1000 cc diarrhee/dag of persisterende nausea zonder diarree*
2	Maculopapulaire rash 25-50% lich. opp	bilirubine 50-102μmol/l	1000-1500 cc diarrhee/dag
3	Maculopapulaire rash > 50% lich. opp	bilirubine 102-255μmol/l	> 1500-2000 cc diarrhee/dag
4	Gegeneraliseerde erytrodermie +bullae	bilirubine > 255μmol/l	> 2000 cc diarrhee/ dag of heftige buikpijn met of zonder ileus.

* met histologisch bewijs voor GVHD in maag/duodenum

Graad
I	Huid: stadium 1-2 en lever: stadium 0 en darm: stadium 0
II	Huid: stadium 3 of lever: stadium 1 of darm: stadium 1
III	Lever: stadium 2-3 of darm: stadium: 2-4
IV	Huid of lever: stadium 4

Diagnostiek van acute GvHD

• huidafwijkingen: huidbiopt 
• diarree:
• faeceskweken: 
• bacterieel: banaal en Clostridium  
• viraal
• endoscopie: 
• minimaal sigmoidoscopie, bij twijfel over diagnose coloscopie met seriële biopten (rectum, sigmoid, colon transversum, colon ascendens, ileum) voor PA 
• 24 uurs volume faeces meten 
• nausea/vomitus:  
• endoscopie:  
• gastroduodenoscopie met biopten (maag, duodenum) voor PA en microbiologie (CMV, PCR)
• bij geïsoleerde onverklaarde leverenzym-/bilirubinestijging: overweeg leverbiopt (na controle stolling)

 

Behandeling acute GVHD

Graad I	corticosteroid creme 1-2 dd (b.v. 0.1% triamcinolon of betamethason 0.05%) op aangetaste gebieden, tot rash verdwenen is tijdens therapie preventiebeleid met CsA en MMF continueren cave fotosensibiliteit huid: zonlicht vermijden (zonwerende crème gebruiken) en fotosentizerende medicijnen vermijden (o.a. doxycycline) NB: in geval van graad I acute GVHD met meerdere risicofactoren (>= 3), dan valt pre-emptieve behandeling als graad II met prednison 1 mg/kg/dag te overwegen, waarbij de volgende risicofactoren in aanmerking worden genomen (SORT level C): Donor = MUD  MUD met een minder dan 10/10 HLA match  Vrouwelijke donor voor een mannelijke patiënt  GVHD profylaxe met alleen ciclo/MMF  Hoog CD3 getal bij infusie (> 250x10E6 /kg)  Optreden van GVHD vroeg na transplantatie; vóór herstel van neutrofielen > 1.0x10E9/l  Subtherapeutische ciclosporine spiegels na transplantatie; < 150 µg/l op 2 opeenvolgende metingen
Graad IIa	Is stadium 1 van de darm i.c.m. lever stadium 0 en huid stadium 0-2 start prednison 1 mg/kg/dag naast de lopende immuunsuppressiva
Graad IIb	Is huid stadium 3 of lever stadium 1 i.c.m. darm stadium 0-1 start prednison 2 mg/kg/dag  CsA continueren danwel hervatten; per os of intraveneus OF zo mogelijk inclusie in studie  (HOVON 112)
Graad III-IV	Eerstelijnstherapie buiten studieverband: opname indien orale intake en medicatie inname niet gewaarborgd prednison 2 dd 1 mg/kg/d p.o. of i.v. CsA continueren danwel hervatten; p.o. of i.v. Algemene adviezen bij graad II-IV bij CR start het afbouwschema na min. 14 dagen behandeling bij PR hoge dosering nogmaals 14 dagen handhaven stop MMF (of mycofenolzuur indien in Hovon 96) bij betrokkenheid darm: overweeg toevoeging van budesonide capsules 3 dd 3 mg bij betrokkenheid van de lever: ursodeoxycholzuur 2 dd 300 mg p.o. tot normalisatie leverenzymen/bilirubine zie bijlage voor responscriteria  zie bijlage voor voedingsschema Afbouwschema prednison voor acute GvHD: stap 1: dosis halveren stap 2: afbouwen met 20 mg per week tot 40 mg/dag stap 3: afbouwen met 10 mg per week tot 20 mg/dag stap 4: afbouwen met 5 mg/week tot 0 Afbouwen alleen continueren bij behoud van goede respons Als prednison is afgebouwd, ciclosporine 4–6 weken na staken van prednison (maar niet vóór dag +180) afbouwen met 10% per week Eerstelijnstherapie in studieverband: Hovon 112: Zie protocol voor details.
Steroid refractaire GVHD	Er kan op grond van de literatuur geen sluitende definitie gegeven worden van steroïd-refractoriteit. Buiten studieverband houden wij aan: Indien progressie na 7 dagen prednisonbehandeling of < PR na 14 dagen behandeling of geen CR na 28 dagen. Indien geen lopende studie of geen inclusie mogelijk dan gelden ruxolitinib,  MSC, of ATG als meest aangewezen behandelmogelijkheden, waarbij de SCT werkgroep vooralsnog geen voorkeur uit kan spreken op basis van de huidige beschikbare literatuur. Zodra gestart wordt met 2delijnsbehandeling wordt geadviseerd de prednison af te bouwen cf het schema zoals ook in de eerstelijn gebruikt wordt. In studieverband: Hovon 113 : alleen nog in AMC operationeel Fecestransplantatie (contact: m.d.hazenberg@amc.uva.nl) Experimenteel: Veelbelovende data zijn beschikbaar aangaande behandeling met vedolizumab bij aGVHD (Floisand BBMT 2017)

 

Profylactische maatregelen

• CMV / EBV monitoring volgens bijbehorende documenten; zie CMV monitoring, EBV monitoring.
• Schimmelprofylaxe
• VUMC: Start schimmelprofylaxe in elk geval bij hoge dosis prednison > 1 mg/kg. Indien toxiciteit optreedt, bepaalt het individuele risicoprofiel (eerdere invasieve Aspergillose, duur expositie aan prednison) de noodzaak voor continueren. Bij patiënten met een hoog risicoprofiel wordt geadviseerd schimmelprofylaxe zo mogelijk te continueren gedurende de gehele periode van prednisongebruik. Als er geen voriconazol of posoconazol wordt gebruikt, geef dan wel profylaxe voor orale candidiasis te weten fluconazol 1 dd 50 mg
• AMC: posaconazol wordt niet als primaire profylaxe, maar alleen als secundaire profylaxe gegeven. Geef bij patiënten die niet eerder pulmonale aspergillose hebben doorgemaakt, alleen profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50 mg. I.p.v. continu fluconazolgebruik kan patient ook geïnstrueerd worden deze behandeling ‘on demand’ te gebruiken bij klachten van orale candidiasis.
• Dosereringen: posaconazol 1 dd 300 mg (tabletten) p.o.
  Bij twijfel over adequate resorptie spiegels bepalen na minimaal 5 dagen gebruik (cave verlaagde spiegels bij gebruik protonpompremmer). 
  Zn overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg of posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus
• Microbiële profylaxe:
• VUmc: bij intestinale GvHD: profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal; bij niet-intestinale GvHD geen antibiotische profylaxe (dus wel antifungale)
• AMC: ciproxin alleen bij darmbetrokkenheid en neutropenie
• protonpompremmer
• alendroninezuur 1 x per week 70 mg p.o.
• calciumzout/vitamine D3 1 dd 500 mg/800 I.E. p.o.
• Denk bij langdurige GVHD van de  darm aan regelmatige controle van elektrolyten incl bicarbonaat en albumine en blijf alert op eventuele andere oorzaken van diarree (bijv. CMV colitis) dus verricht bij uitblijven respons opnieuw darmonderzoek
   

Referenties
-

Bijbehorende documenten

• EBV monitoring (MATCH-EBV-006)
• CMV monitoring (MATCH-CMV-005)

Bijlage

• Responscriteria GVH & voedingsschema (MATCH-GVB-013)

 

Wijziging t.o.v. vorige versie

 

Classificatie Acute GVHD:

• stadium 0 toegevoegd,
• stadium 3 en 4 aangepast: > 1500cc diarrhee/dag is > 1500-2000 cc diarrhee/dag
• stadium 4: heftige buikpijn met of zonder ileus, naar, . >2000 cc diarrhee/ dag of heftige buikpijn met of zonder ileus.

 

Behandeling acute GVHD

• graad 1: toegevoegd NB: in geval van graad I acute GVHD met meerdere risicofactoren (>= 3), dan valt pre-emptieve behandeling als graad II met prednison 1 mg/kg/dag te overwegen, waarbij de volgende risicofactoren in aanmerking worden genomen (SORT level C):
• Graad II, IIB toegevoegd
• Graad III: algemene adviezen bij graad II-IV toegevoegd.
• Tweedelijn en derdelijns in studieverband verwijdert.
• Onderdeel Steroid refractaire GVHD toegevoegd

 

Schimmelprofylaxe aangepast bij VUmc
Microbiele profylaxe toegevoegd

 

 

MATCH-AGH-011 versie 2
Geldig 1 juni 2017