Protocol voor de behandeling van Burkitt- en "Burkitt-like"-lymfoom volgens het LMBA-93 protocol

Bewerkt en geamendeerd door Dr. Joke W. Baars, april 1998

last edited 20-11-06

Index

Groepsindeling

Groep A
Groep B
Groep C

Therapiegroep A

COPAD

Therapie groep B

COP
COPADM I
COPADM II
CYM I
CYM II
Onderhoudskuur

Therapie groep C

COP
COPADM I
COPADM II
Consolidatiebehandeling
CYVE I
CYVE II
Onderhoudskuur I
Onderhoudskuur II

Controles en ondersteunende maatregelen

Tumorlysissyndroom
Extra maatregelen en waarschuwingen

Groepsindeling

In dit protocol wordt de chemotherapie afgestemd op het stadium waarin de patiŽnt verkeert, en op de leeftijd. De patiŽnten worden ingedeeld in 3 groepen.

Groep A

Patiënten met zeer gelokaliseerde ziekte:

bulletstadium I met nodale lokalisatie, waarbij het lymfoom gereseceerd is of
bulletstadium II met abdominale lokalisatie, waarbij de lymfomen tevens geheel gereceseerd dienen te zijn. De patiënten moeten een normaal LDH hebben. Patiënten met extranodale lokalisaties of lokalisaties buiten de tractus digestivus horen niet in groep A thuis.

Groep B

Alle patiënten met een stadium III, niet gereseceerde lymfomen stadium I en II, alle stadia II die extranodaal of buiten de tractus digestivus gelegen zijn. De patiënten met neuromeningeale of beenmerginfiltratie worden ingedeeld in groep C.

Groep C

Patiënten met neuro-meningeale of beenmerginfiltratie.
Patiënten met een Burkitt-celleukemie (L3).

Cl: patiënten tussen 18-40 jaar
C2: patiënten tussen 40-60 jaar

< 30% beenmerginfiltratie: Burkitt lymfoom stadium IV
> 30% beenmerginfiltratie: leukemie

Therapiegroep A

COPAD

In beginsel 3 kuren.

dag 1, 2, 3

Cyclofosfamide 2 dd 250 mg/m2 in 100 ml NaCl 0.9% in 15 minuten.

dag 1 + 6

Vincristine 2 mg i.v. push.

dag 1

Adriamycine 60 mg/m2 i.v. push.

dag 4 Rituximab 375 mg/m2

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 per os.

dag 1

= dag 22.

Therapiegroep B

COP

Starten na adequate hydratie, alkalinisatie van de urine en Allopurinol (1 dd 300 mg p.o.).

dag 1

Cyclofosfamide 300 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9% in 15 minuten.

dag 1

Vincristine 1 mg/m2 push (maximaal 2 mg).

dag 2 Rituximab 375 mg/m2

dag 1 t/m 7

Prednison 60.mg/m2 p.o.

dag 1

Methotrexaat (MTX) 15 mg intrathecaal
(let erop dat het de MTX-ampul is voor intrathecaal gebruik!!).

Dit wordt gevolgd door twee inductiekuren met COPADM en G-CSF.

COPADM I

Te starten op dag 8 na de COP-kuur.

dag 1

Vincristine 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v. push.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 3 uur.

dag 2 t/m 6

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd, eventueel per os, te starten 24 uur na het starten van de MTX. MTX-spiegels na 24 en 48 uur. De MTX spiegel bepaling wordt voortgezet totdat de spiegel < 80 nmol/l is. De leucovorine rescue wordt voortgezet totdat de MTX spiegel gedaald is onder de 80 nmol/l.

dag 2 t/m 4

Cyclofosfamide 500 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9% in 15 minuten.

dag 2

Adriamycine 60 mg/m2 i.v. push.

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 p.o.; na dag 5 in 3 dagen tot 0 afbouwen.
Indien de patiënt last heeft van het snelle afbouwen: in 5-7 dagen afbouwen, b.v. met 10 mg/m2 per dag.

dag 2 + 6

MTX 15 mg intrathecaal (1e gift vóór 1e gift leucovorine).

dag 5 Rituximab 375 mg/m2

dag 6 e.v.

G-CSF 300 mg/dag s.c., indien de patiënt een gewicht heeft van < 75 kg 480 mg/dag s.c. indien > 75 kg, tot dat de leukocyten > 2 x 109/l zijn.

prehydratie:

dag 1

NaHCO3 1.4%, 500 ml in 2 uur tijd op voor de toediening van de cytostatica
de urine pH moet > 7 zijn, voordat er gestart wordt met MTX
na de MTX wordt weer 1.4% NaHCO3 gegeven, in 2 uur tijd 500 ml

hydratie

tijdens kuur

Totaal 3 liter per 24 uur, waar de NaHCO3 voor en na de MTX toediening ook onderdeel van uitmaakt.
De overige hydratie bestaat uit 0.9% NaCl. Op indicatie wordt hier KCl aan toe gevoegd.
De urineproductie moet meer dan 100 ml/uur bedragen.

COPADM II

te starten op dag 18 na COPADM I, mits leuco's > 2 x 109/l en trombo's > 100 x 109/l zijn.
Gelijk aan COPADM I, behalve nu CTX 1000 mg/m2 dag 2 t/m 4 en een extra gift op Vincristine dag 6.

dag 1 + 6

Vincristine 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v. push.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 3 uur.

dag 2 t/m 6

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd, eventueel per os, te starten 24 uur na het starten van de MTX. MTX-spiegels na 24 en 48 uur.
De MTX spiegel bepaling wordt voortgezet totdat de spiegel < 80 nmol/l is.
De leucovorine rescue wordt voortgezet totdat de MTX spiegel gedaald is onder de 80 nmol/l.

dag 2 t/m 4

Cyclofosfamide 1000 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9% in 15 minuten.

dag 2

Adriamycine 60 mg/m2 i.v. push.

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 p.o.; na dag 5 in 3 dagen tot 0 afbouwen.
Indien de patiënt last heeft van het snelle afbouwen: in 5-7 dagen afbouwen, b.v. met 10 mg/m2 per dag.

dag 2 + 6

MTX 15 mg intrathecaal (1e gift vóór 1e gift leucovorine).

dag 5 Rituximab 375 mg/m2

dag 6 e.v.

G-CSF 300 mg/dag s.c., indien de patiënt een gewicht heeft van < 75 kg 480 mg/dag s.c. indien > 75 kg, tot dat de leukocyten > 2 x 109/l zijn.

Bij remissie op de COP-kuur: consolidatie met 2 CYM-kuren. Indien geen remissie op de COP-kuur: consolidatie met 2 CYVE-kuren.

CYM I

te starten op dag 22 na COPADM II.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 3 uur.

dag 2 t/m 4

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd, eventueel per os, starten 24 uur na het starten van de MTX.
MTX spiegels na 24 en 48 uur, totdat spiegel < 80 nmol/l is.
Leucovorine rescue ook voortzetten totdat de spiegel < 80 nmol/l is. Dit is meestal op dag 4 wel het geval, maar kan per patiënt verschillen.

dag 2 t/m 6

Ara-C 2 dd 50 mg/m2 in 500 ml 0,9% NaCl, elke 12 uur als continu infuus
(dus totaal 100 mg/m2/dag als continue infuus dag 2 t/m 6).

dag 2

MTX 15 mg intrathecaal.

dag 7 Rituximab 375 mg/m2

dag 7

Ara-C 40 mg intrathecaal.

dag 8 e.v.

Op indicatie G-CSF, zoals beschreven bij COPADM I.

Voorzorgsmaatregelen, prehydratie, hydratie, anti-emetica: als voor COPADM kuren.

De patiënt moet een CR bereikt hebben na CYM I.

Chirurgische resectie van restafwijkingen is toegestaan. Als de afwijkingen alleen bestaan uit fibrose of necrose wordt dit als een CR beschouwd en wordt verder behandeld volgens het protocol.

Indien de patiënt geen CR heeft bereikt na CYM I:

bulletbij incomplete resectie intensificatie met BEAM en ABMT of PSCT. Deze behandeling dient plaats te vinden binnen 8 weken na de chirurgische ingreep.
bulletbij complete resectie van nog vitaal tumorweefsel: 1 of 2 CYVE-kuren i.p.v. CYM

CYM II

te starten op dag 22 na CYM I. Gelijk aan CYM I.

Onderhoudskuur:

te starten dag 22 na CYM II.

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 p.o., in 3 dagen afbouwen tot 0.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 3 uur.

dag 2 t/m 4

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd, eventueel per os, starten 24 uur na het starten van de MTX.
MTX spiegels na 24 en 48 uur.

dag 1 + 2

CTX 500 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9%.

dag 1

Vincristine 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) i.v.push.

dag 2

Adriamycine 60 mg/m2 i.v. push.

dag 3 Rituximab 375 mg/m2

dag 2

MTX 15 mg intrathecaal, vóór 1e gift Leucovorine.

Anti-emetica, ondersteunende maatregelen en G-CSF als bij COPADM in het begin.

Therapie groep C

Groep 1: < 40 jaar; groep 2: 40-60 jaar.

Initieel is de behandeling vrijwel gelijk aan die van groep B. De neuromeningeale component is echter geïntensiveerd. Eventueel in overleg met de neuroloog een Ommaya-reservoir laten plaatsen.

De beschreven behandeling kan vrij neurotoxisch zijn, vooral door de combinatie van de Ara-C en MTX intrathecaal, waarbij tevens ook systemisch gebruik gemaakt wordt van deze middelen. Indien de patiënt klaagt over neurologische stoornissen, hoe discreet ook, is dit altijd reden voor verder onderzoek en eventueel aanpassing van het therapiebeleid!

COP

Starten na adequate hydratie, alkalinisatie van de urine en Allopurinol.

dag 1

CTX 300 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9% in 15 minuten.

dag 1

Vincristine 1 mg/m2 push (maximaal 2 mg).

dag 2 Rituximab 375 mg/m2

dag 1 t/m 7

Prednison 60 mg/m2 p.o.

dag 1, 3, 5
(4, 6, 8)

Methotrexaat (MTX) 15 mg intrathecaal

dag 1, 3, 5

Ara-C 40 mg intrathecaal

COPADM I

te starten op dag 8 na de COP-kuur.

dag 1

Vincristine 1,4 mg/m2 (max. 2 mg) push.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 3 uur bij patiënten tussen 40-60 jaar en patiënten < 40 jaar zonder neuro-meningeale lokalisatie;
bij patiënten die < 40 jaar zijn en neuro-meningeale lokalisatie hebben: MTX 8000 mg/m2 in 500 ml glucose 5% in 4 uur.

dag 2 t/m 6

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd, eventueel per os, te starten 24 uur na het starten van de MTX.
MTX-spiegels na 24 en 48 uur, moeten voortgezet worden tot dat de spiegel < 80 nmol/l is.
Ook de leucovorine-rescue moet voortgezet worden tot dat de MTX spiegel < 80 nmol/l is.
Dit is meestal op dag 6 wel het geval, doch dit kan per patiënt erg variëren.

dag 2 t/m 4

CTX 500 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9% in 15 minuten

dag 2

Adriamycine 60 mg/m2 push i.v

dag 5 Rituximab 375 mg/m2

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 p.o.; na dag 5 in 3 dagen tot 0 afbouwen

dag 2, 4, 6

MTX 15 mg intrathecaal (1e gift vóór 1e gift leucovorine).

dag 2, 4, 6

Ara-C 40 mg intrathecaal

dag 6 e.v.

G-CSF 300 mg/dag s.c. bij gewicht < 75 kg
(480 mg/dag s.c. indien > 75 kg)
totdat de leukocyten > 2 x 109/l zijn.

Prehydratie, posthydratie, anti-emetica: zie COPADM onder groep B.

COPADM II

te starten op dag 18 na COPADM I, mits leuco's > 2 x 109/l en trombo's > 100 x 109/l zijn.
Gelijk aan COPADM I, behalve:

dag 2 t/m 4

CTX 1000 mg/m2 in 250 ml NaCl 0,9% in 15 min.

dag 5 Rituximab 375 mg/m2

dag 1 + 6

Vincristine 1,4 mg/m2 push, maximaal 2 mg i.v.
(dus in vergelijking met COPADM I: een extra gift vincristine op dag 6)

Consolidatiebehandeling

bestaande uit 2 CYVE-kuren.

CYVE I

te starten op dag 22 na COPADM II

dag 1 t/m 5

Ara-C 50 mg/m2/12 uur in 500 ml 0,9% NaCl als continu infuus (20.00 u-8.00 u).

dag 2 t/m 5

Ara-C 3000 mg/m2 indien < 40 jaar
Ara-C 2000 mg/m2 indien > 40 jaar
in 500 ml. glucose 5% in 3 uur (8.00-11.00 u.)

dag 2 t/m 5

VP16 200 mg/m2 in 1000 NaCl 0,9% (14.00-16.00 u.)

dag 6 Rituximab 375 mg/m2

dag 6 e.v.

G-CSF 300 mg /dag s.c. bij gewicht < 75 kg
(480 mg/dag s.c. indien > 75 kg)
tot dat de leukocyten > 2 x l09/l zijn.

CYVE II

te starten op dag 28 na CYVE I. Geheel gelijk aan CYVE I.

Hydratie: 3 liter per 24 uur, zonodig KCl suppletie.

De patiënt moet een CR bereikt hebben na CYVE II. Chirurgische resectie van restafwijkingen is toegestaan. Als de afwijkingen alleen bestaan uit fibrose of necrose wordt dit als een CR beschouwd en wordt verder gehandeld met de onderhoudskuren.

Indien de patiënt geen CR heeft bereikt na CYVE II: intensificatie met BEAM en ABMT of PSCT.

Onderhoudskuur I

te starten op dag 29 na CYVE II.

Deel 1

dag 1 t/m 5

Prednison 60 mg/m2 p.o., in 3 dagen afbouwen tot 0.

dag 1

MTX 3000 mg/m2 of 8000 mg/m2 in het geval van patiënt die jonger is dan 40 jaar en een leptomeningeale lokalisatie heeft, in 500 ml glucose 5% in 3 uur.

dag 2 t/m 4

Leucovorine 15 mg/m2 4 dd,
eventueel per os, dag 2 t/m 6, starten 24 uur na het starten van de MTX.
MTX spiegels na 24 en 48 uur.

dag 2 + 3

CTX 500 mg/m2 in 100 ml NaCl 0,9%.

dag 1

Vincristine 1,4 mg /m2 (max. 2 mg) push.

dag 5 Rituximab 375 mg/m2

dag 3

Adriamycine 60 mg/m2 push i.v..

dag 2

MTX 15 mg intrathecaal, vóór 1e gift Leucovorine.

dag 2

Ara-C 40 mg intrathecaal.

Eventueel bij leptomeningeale lokalisatie RT starten op het cerebrum vanaf dag 10-12. Dit moet overlegd worden en hangt af van de klinische situatie van de patiënt.

Deel 2

te starten op dag 22 of, bij onvoldoende beenmergherstel op dag 29 na deel l:

dag 1 t/m 5

Ara-C 2 dd 50 mg/m2 s.c.

dag 1 t/m 3

VP16 150 mg/m2 in 1000 ml NaCl 0,9% in 1 uur.

dag 6 Rituximab 375 mg/m2

Onderhoudskuur II

te starten op dag 29 na het 2e deel van onderhoudskuur I. De kuur is identiek aan de eerste (dus deel 1 en deel 2).

Controles en ondersteunende maatregelen

Tumorlysissyndroom

Zie het protocol preventie en behandeling van tumorlysis syndroom

Extra maatregelen en waarschuwingen

bulletvoorkom obstipatie met MgO of een ander laxans
bulletabsoluut geen middelen gebruiken rondom de MTX toediening die MTX van albumine verdringen, zoals ketaconazol, aspirine, sulfa-preparaten, dus ook geen cotrimoxazol!
bullettijdens de kuren dagelijkse controle van nierfunctie en electrolyten en bij MTX bevattende schema's urine pH
bulletpatiënten die klagen over hoofdpijn na lumbaalpunctie: 24 uur bedrust
bulletlet op de voedingsstatus van de patiënt
bulletbij slechte voedingsstatus en moeten starten van de chemotherapie: overweeg 100 mg thiamine i.v. te geven ter voorkoming van acute beri-beri. Sommige patiënten hebben een verlaagde thiamine spiegel omdat het snel groeiende Burkitt lymfoom hiervan veel gebruikt en de patiënt relatief te weinig inneemt om hiervoor te compenseren.
bulletvoor het starten met de MTX: let op de nierfunctie, leverintegraal en de aanwezigheid van een derde ruimte! De nierfunctie moet normaal zijn, de ASAT en ALAT onder 100 U/l en evt. ascites of pleuravocht moeten gedraineerd zijn voordat gestart mag worden met hoge dosis MTX!
bulletop indicatie: controle ejectiefractie en/of echocardiogram

Voor de CYM; CYVE kuren gelden in principe dezelfde prehydratie en andere voorzorgsmaatregelen als voor de COPADM kuren. Indien de kuur geen MTX bevat, kan NaHCO3 1.4% uit het (pre)hydratieschema weggelaten worden.