Chronische graft-versus-Host disease (GvHD)
Auteur: Ellen Meijer
Autorisator: Sacha Zeerleder, Juleon Coenen
Diagnostiek en classificatie van chronische GvHD
Diagnose cGVHD volgens bijlage (tabel 1 en 2):
1) Aanwezigheid van 1 diagnostische bevinding of
2) Aanwezigheid van 1 karakteristieke (distinctive) bevinding bevestigd door histologisch, radiologisch of ander (bv Schirmer test) onderzoek met uitsluiting van andere potentiële oorzaken
Classificatie van cGVHD volgens bijlage (tabel 1 en 2):
1) Mild:
≤ 2 orgaanlokalisaties (long uitgesloten) met orgaan score 1
2) Moderate:
≥ 1 orgaanlokalisaties met orgaan score 2
OF
≥ 3 orgaanlokalisaties met orgaan score 1
OF
Longlokalisatie score 1
3) Severe:
Orgaan score 3 in welk orgaan dan ook
OF
Longlokalisatie score ≥ 2
Behandeling chronische GVHD
symptomatisch mild
lokale therapie:
- huid: corticosteroidcreme 1-2 dd (b.v. 0.1% triamcinolon of betamethason 0.05%) tot rash verdwenen is
- ogen: conserveermiddelvrije kunsttranen (Hyabak, duratears monofree) of carbomeer ooggel (2 mg/g):
- oropharynx:
dexamethason elixer 0,11 mg/ml 6 dd 10 ml mond spoelen ged 5 min, daarna uitspugen en 15 min niet eten/drinken
bereidingsvoorschrift: zie bijlage - hierbij gebruiken: fluconazol 1dd 50 mg p.o.
indien onvoldoende resultaat na 4 weken:
tacrolimuszalf 0.1% in hypromellose 20% 3 dd lokaal appliceren, nadien half uur niet eten/drinken
bereidingsvoorschrift: zie bijlage
moderate/severe
- prednison 1 dd 1 mg/kg p.o.
- ciclosporine hervatten in dosis waarmee eerder adequate bloedspiegels werden bereikt; bedenk: effectiviteit van ciclosporine in deze setting is alleen bewezen bij een trombocytopenie < 100, dus bij eerdere toxiciteit of andere bezwaren kan de ciclosporine achterwege gelaten worden
- bij leverbetrokkenheid: ursodeoxychol 2 dd 300 mg p.o. tot normalisering leverenzymen/bilirubine
Prednison afbouwschema
| Week : | dosering, mg/kg |
| 0 | 1.0 |
| 2 | 1.0/0.5* (te starten binnen 2 weken na het bereiken van een objectieve verbetering) |
| 4 | 1.0/0.25* |
| 6 | 1.0 om de dag (deze dosering continueren tot alle klinische manifestaties zijn verdwenen) |
| 8 | 0.70 om de dag (te starten als alle klinische manifestaties zijn verdwenen) |
| 10 | 0.55 om de dag |
| 12 | 0.45 om de dag |
| 14 | 0.35 om de dag |
| 16 | 0.25 om de dag |
| 18 | 0.20 om de dag |
| 20 | 0.15 om de dag |
| 22 | 0.10 om de dag |
* alternerend ene dag 1.0 en andere dag 0.5 of 0.25
Als een exacerbatie optreedt, verhoog dan de dosis met 2 levels. De betreffende dosering kan dan eerst 2-4 weken dagelijks gegeven worden, daarna weer teruggaan naar het alternerende schema. Vervolgens 3 mnd zo doorgaan voor weer een dosisverlaging uit te voeren.
Richtlijnen voor het starten van 2de lijnsbehandeling:
- Progressie ondanks behandeling met prednison 1mg/kg/dag gedurende minstens twee weken
-
Stabiele ziekte ondanks behandeling met prednison >0,5mg/kg/dag gedurende minstens 1 maand
-
Uitblijven van respons na 1 maand standaard behandeling
-
Niet kunnen afbouwen van prednison <1mg/kg/dag twee maanden na starten
-
Significante toxiciteit van de behandeling
Internationaal is er geen consensus over de optimale tweedelijns behandelstrategie. Keuzes voor behandelingen worden gemaakt o.b.v. ervaring, gebruiksgemak, risico op toxiciteit, lokale beschikbaarheid en kans op relapse van de primaire ziekte. Een overzicht van de beschikbare therapieen en mate van beschikbaar wetenschappelijk bewijs volgens de SORT criteria staat gegeven in onderstaande tabel, waarbij de SCT werkgroep vooralsnog geen voorkeur uit kan spreken, dus de volgorde geen hiërarchie aangeeft. Onderstaande tabel geeft daarom de in te zetten optie in alfabetische volgorde weer.
| Behandeling | dosering | % respons | overleving | Level of Evidence (SORT) |
| Imatinib | 100-200 mg/dag | 30-79% | 84% na 1,5 jaar | B |
| Methotrexaat | 7,5 mg/m2/week | 77,6% | 92% na 1 jaar | B |
| MSC | 1-4 infusies van 0.6 x10^6 cellen/kg/lichaamsgewicht | 50-74% (CR+PR) | 78% na 2 jaar | B |
| Mycofenolaat mofetil | 2x/dag 1000mg | 7/11 en 6/23 | onbekend | B |
| Rituximab | 375 mg/m2 iv 1x/week gedurende 4 weken | 27-66% | 84% na 1 jaar | B |
| Ruxolitinib | 2x/dag 5-10 mg | 85.4% | 97.4% na 6 maanden | C |
Indien beschikbaar blijven ook PUVA bestraling, UVA lichttherapie en ECP behandelingen die overwogen kunnen worden.
In studieverband:
- Fecestransplantatie (contact: m.d.hazenberg@amc.uva.nl)
- In ontwikkeling: ruxolitinib
Experimenteel:
- Veelbelovende data zijn beschikbaar aangaande behandeling met ibrutinib bij cGVHD (abstract Miklos Blood 2016)
BOS
Voor AMC zie pulmonale afwijkingen, niet infectieus, na allogene stamceltransplantatie (JHM-ENP-099)
Voor VUMc zie Bronchiolitis Obliterans Syndroom Protocol
Profylactische maatregelen:
- CMV/EBV monitoring volgens bijbehorende documenten. Zie CMV monitoring, EBV monitoring
- Schimmelprofylaxe:
- VUMC: Start schimmelprofylaxe in elk geval bij hoge dosis prednison > 1 mg/kg. Indien toxiciteit optreedt, bepaalt het individuele risicoprofiel (eerdere invasieve Aspergillose, duur expositie aan prednison) de noodzaak voor continueren. Bij patiënten met een hoog risicoprofiel wordt geadviseerd schimmelprofylaxe zo mogelijk te continueren gedurende de gehele periode van prednisongebruik.. Als er geen voriconazol of posaconazol wordt gebruikt, geef dan wel profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50 mg.
- AMC: posaconazol wordt niet als primaire profylaxe, maar alleen als secundaire profylaxe gegeven. Geef bij patiënten die niet eerder pulmonale aspergillose hebben doorgemaakt, alleen profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50 mg. I.p.v. continu fluconazolgebruik kan patient ook geïnstrueerd worden deze behandeling ‘on demand’ te gebruiken bij klachten van orale candidiasis.
- Doseringen: posaconazol 1 dd 300 mg (tabletten) per os. Bij twijfel over adequate resorptie spiegels bepalen na minimaal 5 dagen gebruik (cave verlaagde spiegels bij gebruik protonpompremmer). Z.n. overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg of posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus.
- protonpompremmer
- Alendroninezuur 1 x per week 70 mg p.o.
- calciumzout/vitamine D3 1 dd 500 mg/800 I.E. p.o.
Referenties
-
Bijbehorende documenten
- AMC: pulmonale afwkijkingen niet infectieus, na allogene stamceltransplantatie (JHM-ENP-099)
- VUmc: Bronchiolitis Obliterans Syndroom Protocol
- EBV (MATCH-EBV-006)
- CMV (MATCH-CMV-005)
Bijlage
Graft-versus-host Disesase bijagen (MATCH-GVB-013)
Wijziging t.o.v. vorige versie
Verwijderd
Behandeling cGvHD
| moderate/ severe |
|
| ondersteunende maatregelen |
|
Verwijderd
Richtlijnen voor het starten van 2de lijnsbehandeling:
a) progressieve cGvHD na 1 maand of
b) geen verbetering cGvHD na tenminste 2 maanden.
- 2e lijnsbehandeling: hervatten MMF 2 dd 15 mg/kg. (nax 2 dd 1000mg)
Bij ernstige langdurige chronische GVHD die niet of onvoldoende reageert op 1e of 2e lijnstherapie, overweeg:
- MTX te starten met 10 mg/week
- imatinib (1 dd 200 mg; min. 2 mnd continueren en eventueel ophogen); mn in te zetten bij cutane cGVHD in de vorm van sclerodermi
- rituximab (375 mg/m2 i.v. wekelijks gedurende 4 weken); mn in te zetten bij cutane cGVHD (let op dit wordt vooralsnog niet vergoed)
- PUVA bestraling (via dermatoloog)
- bij sclerodermie diepe UVA lichttherapie
- ECP (indien beschikbaar)
Verwijderd
Profylactische maatregelen
Posaconazol 1 dd 300 mg (tabeletten) p.o.
Bij twijfel over adequate resorptie spiegels bepalen na minimaal 5 dagen gebruik (cave verlaagde spiegels bij gebruik protonpompremmer).
Innemen met (vetrijke) maaltijd. Z.n. overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg i.v. of posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus.
Start schimmelprofylaxe in elk geval bij hoge dosis prednison >1 mg/kg. Indien toxiciteit optreedt, bepaalt het individuele risicoprofiel (eerdere invasieve Aspergillose, duur expositie aan prednison) de noodzaak voor continueren. Bij patiënten met een hoog risicoprofiel wordt geadviseerd schimmelprofylaxe zo mogelijk te continueren gedurende de gehele periode van prednisongebruik.
Toegevoegd
zie Richtlijnen voor het starten van 2de lijnsbehandeling:
Zie Profylactische maatregelen
MATCH-CGH-012 versie 4
Geldig 16 juni 2017