Jump to Navigation

Richtlijn TTP

Auteur: Sacha Zeerleder

Introductie
Thrombotische microangiopatie (TMA) is een heterogene groep van ziekten die zijn gekarakteriseerd door hyaline, trombocyten-rijke stolsels in the microcirculatie. Trombotische trombocytopenische purpura (TTP) en hemolytisch uremisch syndroom (HUS) zijn de klassieke vormen van TMA. De term werd oorspronkelijk gebruikt voor patiënten met een pentade van de klinische symptomen trombopenie, microangiopatische hemolytische anemie (MAHA), koorts, gecompromitteerde nierfunctie en neurologische verschijnselen. De term HUS werd in het bijzonder gebruikt voor patiënten, meestal kinderen, met een klinisch vergelijkbaar beeld maar met een uitgesproken nierinsufficiëntie in de afwezigheid van neurologische klachten en vaak geassocieerd met diarree. Iin de praktijk blijkt een onderscheid tussen TTP en HUS obv de kliniek echter lastig. Daarom wordt er nu ook vaak van “TTP-HUS syndroom” gesproken. Andere vormen van TMA veroorzaakt door medicijnen of na stamceltransplantatie zijn klinisch moeilijk te onderscheiden van een TTP-HUS syndroom. De ontdekking dat de klassieke TTP woord veroorzaakt door een sterk verminderde (of afwezige) activiteit van de ADAMTS13 (A Disintergrin-like And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 repeats) heeft een significante bijdrage geleverd om de pathogenese van de TTP beter te begrijpen. Gezien het feit dat een onbehandelde (of te laat) behandelde TTP een mortaliteit heeft van boven de 90% moet zsm met een behandeling (plasmaferese) worden begonnen, dus voordat de resultaten van de ADAMTS13 activiteit bekend zijn!

 

Pathogenese
Onder normale condities worden door endotheelcellen hoog-moleculaire (ultra-large, UL) von Willebrand (vWF) moleculen in de circulatie uitgescheiden. Deze ULvWF multimeren worden in de circulatie door ADAMTS13 proteolytisch snel afgebroken tot normaal- grote vWF multimeren. Een vermindering van de activiteit van ADAMTS13 (<5%) leidt tot een accumulatie van ULvWF multimeren in de circulatie, die onder “shear stress” tot endotheel activatie (klinisch: beeld: MAHA) en activatie/aggregatie van plaatjes (klinisch trombopenie) kunnen leiden. Er bestaan 2 vormen van ernstige (<5%) ADAMTS13 deficiëntie: het Upshaw-Schulman syndroom is een zeldzame aangeboren vorm met herhaalde episoden van TTP, waar de eerste episode meestal in de kinderleeftijd optreedt. Echter, de eerste episode kan ook pas bij volwassenen optreden. Deze patiënten hebben ook buiten de TTP episodes geen ADAMTS13 activiteit. De sterk verminderde ADAMTS13 activiteit berust echter meestal op de aanwezigheid van autoantistoffen (autoantistoffen die leiden tot vermindering van activiteit, soms ook tot versnelde klaring van ADAMTS13). Het is belangrijk te beseffen dat alleen een verlaagde ADAMTS13 activiteit niet per se gaat leiden tot een TTP (zie boven: remissie bij aangeboren TTP ondanks ADAMTS13 activiteit <5%). Vaak worden acute episodes uitgelokt door infectie, zwangerschap, etc, wat een 2nd hit impliceert in the pathogenese van een acute TTP. Het is echter vaak moeilijk een uitlokkend moment te identificeren.

 


 

Diagnose
Het complete klassieke klinische beeld (“pentade”) met MAHA, trombopenie, koorts, nierinsufficiëntie en neurologische klachten wordt nauwelijks gezien. Meestal presenteren zich de patiënten met een hemolytische anemie en trombopenie. De aanwezigheid van een Coombs-negatieve MAHA met trombopenie is heel suggestief voor TTP. Patiënten kunnen echter alleen neurologische klachten hebben (TIA) die dan niet als uiting van een TTP worden herkend (pas in retrospectie).

  • Trombopenie: vaak <30 x 109/l, meestal al met bloedingsneiging (petechiae, hematomen, hematurie). Nota bene: de stolling is meestal niet (of maar licht) afwijkend!
  • MAHA: hemolytische anemie, Coombs-negatief, fragmentocyten (hoeven niet per se aanwezig te zijn!!)
  • Neurologische symptomen: TIA, focale neurologische uitvallen, hemiparese, coma; symptomen kunnen soms ook mild zijn (bv. verwardheid); 30% van de patiënten hebben geen neurologische afwijkingen.
  • Nierinsufficiëntie: vaak samen met microhematurie en proteinurie; maar sediment kan ook normaal zijn.
  • Andere (atypische) symptomen: cardiale klachten (ECG veranderingen, verhoogd troponine T); soms pancreatitis

De uiteindelijke diagnose van een TTP wordt gesteld obv een ADAMTS13 activiteit <5%. Bij een ADAMTS13 activiteit >20% kan een verworven of aangeboren klassieke TTP worden uitgesloten en de plasmaferese kan worden gestaakt. Bij een ADAMTS13 activiteit >5-20% hangt de duur van de plasmaferese (en de vraag of doorzetten of niet) in het bijzonder van de response op de behandeling af (bv. verbeteren neurologische klachten of/en verbeteren trombopenie).
NB: Er zijn grote verschillen tussen de laboratoria mbt het bepalen van de activiteit van ADAMTS13. De bovengenoemde aanbevelingen gelden voor het AMC.

 

Benadering
Anamnese: familieanamnese, doorgemaakte TIAs, tromboembolische complicaties, zwangerschap (abortus), autoimmuunziekten, diarree, medicatie (valaciclovir? ticlopidine?)

Laboratoriumsdiagnostiek:

  • Hematologie: hemoglobine, reticulocyten, leukocyten (incl. differentiatie), trombocyten; directe antiglobuline test (Coombs)
  • Chemie: elektrolyten, creatinine, LDH, haptoglobine, bilirubine, alkalische fosfatase, ASAT, ALAT, gammaGT, ev. amylase, lipase
  • Urinesediment
  • Stolling: ADAMTS13 (VOOR start plasmaferese afnemen!!!), remmer tegen ADAMTS13 (antistoffen); ev. lupus anticoagulans
  • Andere: HIV test, zn feces kweken (Salmonella, Shigella), zwangerschapstest, autoimmuunserologie (ANAs)

 

Differentiaaldiagnose (MAHA met ADAMTS13 activiteit>20%):

  • Diarree-geassocieerde HUS syndromen: veroorzaakt door shiga-toxin producerende bacteriën (enteroinvasieve E. coli (O157:H7), shigellen)
  • Niet diarree- geassocieerde (atypische) HUS syndromen: heel zeldzaam verworven na pneumokokkeninfectie. Zeldzaam aangeboren, meestal berustend of defecten in regulatoren van het complement systeem (alternative pathway). Meestal zijn het “loss-of-function” mutaties in het factor H gen (Factor H>MCP/CD46>Factor I>C3 en factor B).
  • Transplantatie-geassocieerde trombotische microangiopatie (TAM): na allogene stamceltransplantatie; cyclosporine (en in minder mate ook tacrolimus) lijkt een cruciale rol te spelen in het ontstaan van een TAM.
  • Maligniteit: vaak gedissemineerd (en occult) tumor (CAVE: Muzin-producerende adenocarcinomen).
  • Systemische auto-immuunziekten-vasculitis: met name in samenspel met nieraantasting en ontspoorde hypertensie; onderscheid soms lastig.
  • Medicatie-geïnduceerd MAHA: trombocyten aggregatie remmers (ADP receptor antagonisten; ticlopidin>clopidogrel); valaciclovir (bij HIV patiënten).
  • Maligne hypertensie: anamnese met niet- of moeilijk controleerbare hypertensie, bloeddruk diastolisch>130 mmHg, papiloedeem en retinale bloedingen.
  • Catastrofaal antifosfolipid syndroom: uitgebreide trombose van de kleine en grotere vaten; aantonen lupus anticoagulans, vaak aPTT (en soms ook PT) verlengd.
  • HELLP (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelets)/pre-eclampie: onderscheid met klassieke TTP in zwangerschap soms moeilijk.
  • DIS: trombopenie is het gevolg van de stollingsactivatie, en minder van een endotheel activatie; meestal aPTT/PT verlengd, fibrinogeen (en FVII/FV) verlaagd; vaak samengaande met een sepsis

 

Behandeling

Gezien de hoge mortaliteit moet bij verdenking TTP-HUS (Coombs-negatieve hemolytische anemie met trombopenie) zsm met een behandeling (plasmaferese) worden gestart (NIET wachten totdat de ADAMTS13 uitslagen bekend zijn!!!)
Start behandeling:

  • Plasmaferese FFP (50 ml/kg/d) de eerste 7 dagen dagelijks. Voor start afnemen citraatplasma voor ADAMTS13 activiteitbepaling!
  • In het geval geen plasmaferese mogelijk is  start plasma infuus. Voor start afnemen citraatplasma voor ADAMTS13 activiteitbepaling!
  • Prednison (1 ½ mg/kg/dag) gedurende 2 weken, daarna dosering volgens respons.
  • Bij TTP en zwangerschap: behandeling iom gynegoloog.

Supportive care:

  • Erytrocytentransfusies zo nodig
  • Thrombocytentransfusies: relatieve contra-indicatie, geïndiceerd bij levensbedreigende bloedingen

 

Duur van de behandeling

◊beoordelen naar 1 week behandelen; respons evaluatie vindt plaats op dag 7 en 14 na start plasmaferese (incl. ADAMSTS13 activiteit en remmer)

Complete respons: trombocyten>120 x 109/l plus LDH verhoging minder dan 25% boven de normwaarde (minimaal gedurende 2 opvolgende dagen)

  • Verlagen frequentie plasmaferese afbouwen (2e week 3 fereses, 3e week 2 fereses en dan stoppen plasmaferese)
  • Prednisolon na 2 weken langzaam afbouwen, daarna daarna afbouwen met 2,5 mg per week

 

Partiële respons: trombocyten >60 G/L (of 50% toename tov uitgangswaarde) plus afname LDH >50% plus geen klinische verslechtering (bv neurologisch)

  • Continueren plasmaferse dagelijks
  • Continueren prednisolon in de start dosering; evaluatie 14 dagen na start plasmaferese

Geen respons of verergering kliniek:  trombocyten <60 G/L of <120 G/L en <100% toename tov uitgangswaarde plus LDH daling <50% tov uitgangswaarde of klinische verslechtering

  • Ev verhogen frequentie plasmafereses 2 keer daags
  • Rituximab (375 mg/m2, 1 keer per week over 4 weken; na plasmaferese toedienen)
  • Startdosering prednisolon continueren
  • Re-evaluatie werkdiagnose (bepalen ADAMTS13 activiteit plus remmer)

Als ondanks rituximab progressie ziekte:

  • Vincristine (1.4 mg/m2, max 2mg, 1 keer per week over 4 weken)
  • Splenectomie
  • Ev Ciclosporine (CAVE: is toxisch voor endotheelcellen)

 

Secundaire TTP-HUS: Behandeling van TTP-HUS syndromen die niet voldoen aan de diagnostische criteria van een klassieke TTP (waar op basis van het initiële klinische beeld is gestart met plasmaferese maar de ADAMTS13>10%):

  • HUS met diarree: behandeling door nefroloog, zn dialyse, plasmaferese/complementremmer (anti-C5, Eculizumab)
  • HUS zonder diarree: behandeling door nefroloog, plasmaferese/complementremmers (anti-C5, Eculizumab)
  • Medicatie-geïnduceerde TTP: staken medicatie, geen indicatie plasmaferese
  • TTP geassocieerd met maligniteit: behandeling onderliggende ziekte, geen indicatie plasmaferese
  • Transplantatie-geassocieerde microangiopathie (TAM): geen indicatie plasmaferese, staken calcineurin-remmers
  • TTP-HIV: indicatie plasmaferese, start HAART , staken valaciclovir

 

Poliklinische controle
Tijdens het afbouwen prednisolon in het begin controle 2 keer per maand daarna 1 keer per maand
Belangrijke parameters zijn:

  • Hemolyse (haptoglobine en LDH) 
  • Trombocyten
  • Na 3 en 6 maanden bepalen ADAMTS13 activiteit en remmer

NB: de activiteit van de ADAMTS13 geeft geen informatie over de ziekteactiviteit; er zijn wel aanwijzingen dat de activiteit correleert met het risico voor een recidief (<25% - 6 keer verhoogd risico)
Bij patiënten met een lage ADAMTS13 activiteit in de afwezigheid van een remmer wordt een genetische analyse (Sanquin, Amsterdam) aanbevolen.

 

Literatuur

  • Richtlijn TTP, Nederlandse vereniging voor hematologie (2009/addenda 2011)
  • George, J. N. The thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndromes: overview of pathogenesis (Experience of The Oklahoma TTP-HUS Registry, 1989-2007). Kidney international. Supplement, 2009
  • Noris, M., & Remuzzi, G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. The New England journal of medicine, 2009
  • Scully et al., Guidelines on the diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. British journal of haematology, 2012
  • Presentatie TTP-HUS seminar

 

JHM-TMA-108 versie 1
Geldig 12 april 2013

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen