Jump to Navigation

Richtlijn PNH

Auteur: Sacha Zeerleder

 

Paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH)

 

Introductie
PNH is aandoening die berust op een verstoorde productie van het transmembraan glycosylfosfatidylinositol (GPI) eiwit als gevolg van  een verworven defect in het PIG-A gen. Het GPI- eiwit is noodzakelijk voor het “verankeren” van een reeks eiwitten op het celmembraan, bv complement regulatoren. Het ontbreken van deze membraan-verankerde regulatoren maakt de bloedcellen vatbaarder voor complement- gemedieerde lysis. Het klinische beeld bij PNH is gekenmerkt door afwijkingen in het hematopoietische systeem met hemolytische anemie, een sterke trombofilie en een gestoorde hematopoiese. Deze afwijkingen kunnen uiting zijn van een aplastische anemie danwel overgaan in een aplastische anemie, een myelodysplastisch syndroom of zeldzaam in een acute leukemie.

 

Definitie
Verworven mutatie in het phosphatidylinositolglycaan klasse A (PIG A) gen in hematopoietische stamcel
Consequentie:

  • Verminderde expressie van GPI- verankerde eiwitten 
  • Klonale expansie van erytrocyten, leukocyten en trombocyten met een verminderde expressie van phosphatidylinositol (PI) gekoppelde eiwitten

 

Pathogenese
Eer zijn meerdere stappen nodig voor het ontstaan van een PNH:
1) Een somatische mutatie die leidt tot een verminderde expressie van GPI-veranderde eiwitten.
2) Een verstoorde hematopoiese die een uitgroei van de GPI-deficiënte cellen bevordert (klonale selectie en klonale expansie).

 

Defect in de regulatie van de alternatieve route van het complement systeem: CD55 (DAF, decay accelerator factor) en CD59 (membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL) zijn belangrijke GPI-verankerde complement regulatoren op het celoppervlak die een lysis van cellen door de alternatieve route van het complement system voorkomen. CD55 voorkomt de formatie van de C3 convertase van de alternatieve route en remt dus indirect de formatie van de membraan attack complex (MAC). CD59 remt de polymerisatie van C9 en dus de formatie van de MAC. Een verminderde expressie CD55 en CD59 leidt tot een verhoogde vatbaarheid van de bloedcellen voor complement-gerelateerde lysis, van met name erytrocyten. De trombopenie kan hiermee maar gedeeltelijk worden verklaard, de oorzaak van de leukopenie blijft onduidelijk.

 

Trombofilie: oorzaak niet duidelijk. Verschillende hypothesen: vrijzetting van procoagulante microparticles van erytrocyten/plaatjes, gestoorde regulatie stollingsactivatie door TFPI (tissue factor pathway inhibitor; TFPI is GPI-linked), gestoorde fibrinolyse vanwege verminderde expressie urokinase plasminogen activator receptor (uPAR).

 

Beenmergdysfunctie: bij PNH is er altijd sprake van een afwijkende beenmergfunctie.  Het afwijkend micromilieu in het beenmerg kan het uitgroeien van GPI deficiënte cellen bevorderen. Er bestaat een nauw verband tussen aplastische anemie en PNH: rond 70% van de AA patiënten hebben een klein PNH kloon, waarbij de kloongrootte na 5 jaar in een kwart van de patiënten is toegenomen en in een kwart is afgenomen.

 

Klinisch beeld
Aan PNH denken als er sprake is van een hemolytische anemie (met/zonder trombopenie/leukopenie) in combinatie met trombose (CAVE: splanchnische tromboses)

 

Coombs-negatieve hemolytische anemie met intravasculaire hemolyse:  Hemolyse leidt tot het intravasculaire vrijkomen van hemoglobine, heme en ijzer. Een van de effecten hiervan is het optreden van NO- depletie.
Klinische problemen die gerelateerd zijn aan de gevolgen van de intravasculaire hemolyse zijn:

  • Vermoeidheid
  • Dysfagie (eosofageale krampen), abdominale pijn (krampen)
  • Nierinsufficiëntie: acuut (hemolytische episode) en chronisch (chronische hemosiderose -> tubulaire dysfunctie), renaal ijzerverlies kan leiden tot ijzergebreksanemie
  • Hemoglobinurie (soms klassiek in de nacht), hemosiderinurie
  • Pulmonale hypertensie
  • Erectiele dysfunctie

 

Trombofilie:  Patiënten met een grote PNH kloon en sterke hemolyse (incl. hemoglobinurie) of/en een PNH granulocyten kloon >50% hebben een hoog trombose risico.  Dit is verantwoordelijk voor de hoge morbiditeit en mortaliteit van PNH.
Trombose intra-abdominale venen: splanchnicus gebied (hepatisch, portaal, splenisch, ev. vena cava), cerebraal; arteriële trombose minder vaak voorkomend

 

Pancytopenie: bijna 60% van de patiënten met PNH ontwikkelt tijdens hun ziekte naast een anemie ook een granulopenie en trombopenie, wat in een deel van de patiënten berust op het ontwikkelen van een AA. Differentiaal diagnostisch altijd aan een laag-risico MDS (hypoplastisch MDS) denken!

 

Diagnose
Aantonen van de afwezigheid van GPI-verankerde eiwitten op monocyten en granulocyten (niet erytrocyten, SIC!) mbv flowcytometrie:

  • Antistoffen tegen CD14, CD16, CD59, CD64
  • FLAER (fluorescent aerolysin)- bindt selectief aan GPI (dus geen FLAER binding bij PNH)

Verder: Hemolyselab (incl. Coombs), beenmergpunctie (incl. biopt); ev. Beeldvorming (trombose)

 

Classificatie PNH
Uit Parker, 20121

Categorie  Hemolyse Beenmerg

Kloongrootte
(GPI- deficiëntie op PMN)

Behandeling
 Klassiek Sterk (hoog LDH, episodes met hemoglobinurie) Meestal hypocellulair met gebieden van erytroide hyperplasie en meestal (bijna) normale morfologie  Groot (PMN: 50-100%) Complement remmer
PNH in combinatie met dysfunctie beenmerg  Meestal mild (of afwezig)
Kan zeldzaam ook sterk zijn
Aanwijzingen voor beenmergdysfunctie
(AA, [hypoplastisch] MDS)
middelgroot (PMN: 25-50%) Behandeling onderliggende ziekte
Bij sommige patiënten met klinisch significante hemolyse: complement remmer
Subklinisch Geen hemolyse Aanwijzingen voor beenmergdysfunctie
(AA, [hypoplastisch] MDS) 
Klein (<25%) Behandeling onderliggende ziekte

 

Behandeling
Complement remming: monoklonaal anti-C5 antistof; blokkeert activatie van C5 en dus het vormen van de MAC. Geïndiceerd bij patiënten met significante hemolyse. Leidt tot een significante verbetering van de hemolyse (en dus hemolyse- gerelateerde klachten), verbetering nierfunctie en verlaging van de frequentie van tromboembolische complicaties. Bij een gedeelte van de patiënten is er onder anti-C5 behandeling sprake van C3 depositie op de erytrocyten en dus extravasculaire hemolyse. Deze patiënten blijven (als ook in minder mate) transfusieafhankelijk.  CAVE: door het wegvallen van een effectieve MAC formatie zijn de met anti-C5 behandelde patiënten vatbaar voor meningococcen infecties (vaccinatie voor start behandeling). Indicatie voor behandeling met anti-C5 moet door een nationaal expertetpanel worden gesteld.

 

Antistolling: bij grote kloon(> 50%) profylactische antistolling (cumarine) overwegen! Bij doorgemaakte trombose orale antistolling geïndiceerd. Anti-C5 behandeling en antistolling: er zijn geen goede data beschikbaar die laten zien dat de orale antistolling bij doorgemaakte trombose bij PNH na start anti-C5 behandeling kan worden gestaakt.

 

Immuunsupressie (ATG/cyclosporine): bij aplastische anemie (zie aplastische anemie)

 

Allogene stamceltransplantatie (niet-myeloablatief): aplastische anemie (zie aplastische anemie), MDS,
of bij complicerend optreden acute leukemie

 

Supportive care:  foliumzuur, bloedtransfusie erytrocyten (op indicatie; CAVE: ijzerstapeling), ev. ijzersuppletie

 

Prognose
Mediaan overleving bij klassieke PNH rond 15 jaar; morbiditeit en mortaliteit significant gerelateerd aan het optreden van tromboembolische complicaties. Eerste studies laten zien dat de overleving van PNH patiënten door de behandeling met anti-C5 vergelijkbaar is met de algemene populatie.

Literatuur

Voor verdere informatie: http://www.hematoslife.org/nederland/pnh/111-674/st.-aa-pnh-contactgroep.html

  1. Parker, C. J. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Current opinion in hematology, 2012
  2. Brodsky, R. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood reviews, 2008

JHM-PNH-104 versie 1
Geldig 12 april 2013

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen