Jump to Navigation

Richtlijn MDS

Auteur: Bart Biemond

Kliniek: 

  • Vaak aspecifiek en passend bij algemene kenmerken van neutropenie, anemie en of trombopenie 
  • Associatie met auto-immuunaandoeningen, mn vasculitis en artritis

Onderzoek:

  • Anamnese: met name uitvragen voorgeschiedenis (eerdere behandelingen met radio- of chemotherapie), expositie toxische stoffen, frequentie infecties, hemorrhagische diathese, transfusie voorgeschiedenis 
  • Algemeen lab: Volledig bloedbeeld inclusief handmatige diff, MCV, reticulocyten, vitamine B12, foliumzuur, ferritine, TSH, LDH en eventueel EPO 
  • Aanvullend onderzoek: 
    • perifere bloeduitstrijk
    • beenmergonderzoek bestaande uit cytologie, inclusief ijzerkleuring
    • botbiopt ter beoordeling van cellulariteit, %CD34+, blasten, fibrose, dysplasie van mn. de megakaryocyten. 
    • cytogenetica voor detectie cytogenetische afwijkingen
    • virusserologie, parvo B19 (op indicatie HIV, CMV, Hep B, C)
    • moleculaire diagnostiek indien vermoeden op myeloproliferatie (JAK-2) 
    • bij met name hypoplastische MDS: HLA-DR15 (zie verder) 

Indeling:
Indeling volgens WHO-classificatie 2008 

WHO 2001 WHO 2008

RA 
refractaire anemie

RCUD: Refractaire cytopenie(en) met unilineaire dypsplasie

RA = refractaire anemie

RT = refractaire trombopenie

RN = refractaire neutropenie

 

RARS: Refractaire Anemie met Ringsideroblasten

RARS

RCMD: Refractaire Cytopenie met multilineaire dysplasie

RCMD 

 

RCMD-RS
Refractaire Cytopenie met multilineaire dysplasie met ringsideroblasten

RAEB-1: Refractaire Anemie met 5-9% blasten

RAEB-1:
Refractaire Anemie met 5-9% blasten
Refractaire anemeie met 2-4% blasten in perifere bloed

RAEB-2: Refractaire Anemie met 10-19% blasten

RAEB-2:
Refractaire Anemie met 10-19% blasten
Refractaire anemeie met 5-19% blasten in perifere bloed

MDS-U: cytopenie(ën) met unilineaire dysplasie (dysgranulopoëse en dysmegakaryopoëse)

MDS-U: cytopenie(ën) met <10% dysplasie in 1 of meer cellijnen en typische chromosomale afwijkinen welke bij MDS kunnen worden gezien. 

 

RARS-T
Refractaire anemie met ringsideroblasten en trombocytose (met of zonder JAK2-mutatie)

 "5q- syndroom"
MDS met een geisoleerde deletie van lange arm van chromosoom 5

MDS geassocieerd met een geïsoleerde del(5q) 

 

Prognose:

De IPSS score is het meest gebruikte prognoseclassificatie systeem voor patiënten met MDS:

International Prognostic Scoring System (IPSS) 

Prognostische variabele score        
   0  0.5  1.0 1.5   2.0
BM blasten (%) < 5 5-10  11-20  21-30
Karyotype*  Goed  Intermediar  Slecht    
Cytopenieën  0/1  2/3      

*Goed: normaal, -Y, 5q-, 20q-; Slecht: complex (≥3 afwijkingen), chromosoom 7 afwijkingen: Intermediair: alle andere afwijkingen
** Cytopenie gedefinieerd als : hematologie <6.2 mmol/l; trombocyten < 100 x 10e9/l en 'absolute neutrophil count'(ANC) < 1.8 x 10e9/l.

Risicogroepen: laag, 0; laag-intermediair (Int-1): 0,5-1; hoog-intermediair (Int-2): 1,5-2,0; hoog: >2,0 

Mediane overleving (jaren) in MDS volgens IPSS

 IPSS groep Score Levensverwachting
 Laag 0 5.7
 Int-1 0.5-1.0 3.5 
 Int-2 1.5-2.0 1.2
 Hoog >2.0 0.4

Dit systeem kent enkele nadelen:  

  • Gebrek aan risicoscore van secundaire (na chemotherapie) MDS 
  • Door verandering criteria, veel patiënten nu geclassificeerd als AML waardoor vertekening prognose 
  • Geen rekening houdend met huidige behandelmodaliteiten

Een nieuw en meer dynamisch scoringssysteem is de WPSS, gebaseerd op de WHO-classificatie en rekening houdend met transfusiebehoefte. Een combinatie van beide systemen reflecteert de actuele prognose vermoedelijk het best. In de laatste versie (WPSS-refined) is ook de mate van fibrose en comorbiditeit meegenomen.

WPSS en WPSS-refined: WHO prognostic score systeem- risicogroepen.

   Score      
Variabele  0  1  2  3
WHO-categorie*   RA, RARS,del(5q)  RCMD+/-RS  RAEB-1  RAEB-2
Karyotype**  goed  intermed  slecht  
Transfusie ***
of hemoglobine (Hb)

Nee
of Hb> grenswaarde****

Ja
of Hb< grenswaarde****
   

* WHO 2001
**goed: normaal, -Y, del(5q), del(20q); slecht: complex (≥3 afw.) of afw. chrom. 7; intermediair: alle andere afwijkingen.
*** Transfusieafhanjkelijk: > 2 eenheden / maand gedurende ten minste 4 maanden. 
**** Hb < 5.6 mmol/l voor mannen en Hb < 5.0 mmol/l voor vrouwen.

Extra punten: extra 1 scorepunt indien sprake van matige/ernstige beenmergfibrose en/of comorbiditeit

Risicogroep Zeer laag Laag 
 
Intermed Hoog Zeer hoog

Score

 0 1 2 3-4 5-6

 

Ook de IPSS score is gereviseerd met een verdere verfijning an de mate van cytopenie en blasten percentage (IPSS-R)

Indeling van het gereviseerde internationale prognostic score systeem IPSS-R

Variabele 0 0.5 1.0 1.5 2.0 3.0 4.0
Karyotype* zeer goed   goed   intermediair slecht zeer slecht
Beenmergblasten (%) < 2   2 - <5   5-10 >10  
Hemoblobine (mmol/l) >6.2   5 - 6.2 <5.0      
Trombocyten (x109/l) >100 50-100 <50        
ANC (x109/l) >0.8 <0.8          

 * Voor definitie van prognostische cytogenetische subgroepen zie referentie J. Schanz et all

 Risico indeling van het IPSS-R

Risicogroep (risicoscore) Overleving in jaren (mediaan)
Zeer laag (<1,5) 8.8
Laag (1.5-3) 5.3
Intermediair (>3 - 4.5) 3.0
Hoog (>4.5 - 6) 1.6
Zeer hoog (>6) 0.8

 

Therapie:

Algemeen:

SDD bij recidiverende infecties en ontijzering bij transfusie gemedieerde ijzerstapeling afhankelijk van de levensverwachting van de patiënt. (levensverwachting langer dan 2 jaar)

Specifieke behandeling:
Behandeling geschiedt zowel op basis van de IPSS score als ook op basis van de leeftijd, co-morbiditeit en subtype MDS:

- LAAG RISICO MDS

Bij deze subgroep is het moment van therapie behoefte niet scherp omschreven. Dit komt mede door relatief gebrek aan prospectief gerandomiseerde studies die als leidraad kunnen dienen. Men kan wachten met therapie tot er klinische manifeste cytopenieën ontstaan. Alleen neutropenie zonder toename infecties is geen reden tot behandeling. De volgende behandelopties worden geadviseerd voor patiënten met laag risico MDS:

  • Een gerandomiseerde fase 2 studie is lopende waarin het effect van Lenalidomide (Revlimid) +/- combinatie met EPO/G-CSF bij patiënten met laag risico MDS wordt onderzocht: de HOVON 89 studie. Zeker gezien de grote behoefte aan gerandomiseerde studies in deze patiënten groep dienen patiënten zoveel mogelijk in deze studie te worden geïncludeerd. 
  • Erytropoiëtine kan effectief zijn met name bij patiënten met een low risk MDS (IPSS 0 - 1.0) bij patiënten met < 2 transfusies/maand en bij patiënten met een erytropietine spiegel van <500u/l (zie tabel). Het advies is om bij risico patienten bij een Hb < 6.2 mmol/l te starten met:
    • Neorecormon 30.000IE 1X/week of Aranesp 150ug/ml 1X/week gedurende 6 weken 
    • Als stijging < 0.6 mmol/l: Neorecormon 60.000 IE 1x /week of Aranesp 300 ug/ml 1 x/week gedurende 6 weken
    • Als stijging < 0.6 mmol/l: toevoegen G-CSF; <75kg: 300 ug 3X/week; >75 kg 480 ug 3x/week gedurende 6 weken 
  • Immunosuppressieve therapie kan effectief zijn. Positief voorspellende kenmerken zijn: leeftijd patiënt (< 65 jaar), trombopenie, hypocellulariteit beenmerg (zogenaamde hypoplastische MDS) en HLA-DR15 positiviteit. Behandeling geschiedt als bij aplastische anemie met ATG en cyclosporine (zie separate protocol AA). Alternatief ivm verhoogd infectie risico door ATG is cyclosporine monotherapie waarbij gestreefd wordt naar een dalspiegel van: 170-330 µg/l.

Responskansen Epo/G-CSF4

   Punten
Transfusiebehoefte < 2U/maand  0
Serum epo < 500 U/l  0
Transfusiebehoefte > 2U/l  1
 Serum epo ≥ 500 U/l  1
 Score Respons% 
 0 74 
 1  23
 2  7
  • Werkzaamheid van lenalidomide bij MDS is met name aangetoond in patiënten met solitaire del(5q31), maar ook, zij het in mindere mate, bij patiënten met complexe cytogenetica waarvan del(5q) onderdeel uitmaakt. De aanbevolen dosering bedraagt 10 mg continue.  
  • In een (kleine) subgroep van patiënten met CMML komt PDGF-Rβ tot overexpressie ten gevolge van translocaties waarbij 5q33 bij betrokken is (met name t(5;12)). In deze gevallen is behandeling met imatinib effectief gebleken.

- HOOG RISICO MDS

  • Patiënten met IPSS ≥1,5 met MDS-RAEB kunnen in studieverband in HOVON AML protocollen worden behandeld
  • Allogene SCT is de enige curatieve behandeling. Optimale conditionering hangt af van leeftijd en het percentage blasten. Bij afwezigheid van een familie donor is het raadzaam om een MUD te overwegen aangezien kans op persisterende aplasie na intensieve chemotherapie reëel is. 
  • Indien geen mogelijkheid voor een allogene stamceltransplantatie overweeg azacitidine (Vidaza) 75 mg/m2 sc gedurende 7 dagen. Na  cycli (a 28 dagen) pas evalueren of continuering zinvol is, daar het effect van epigenetische therapie lang op zich laat wachten. Dit impliceert dat een patient wel een prognose moet hebben van minimaal een half jaar. Indien een respons wordt gezien wordt de duur van de behandeling bepaald door progressie van de ziekte. Bij complete remissie (blasten < 5%) wordt om praktische reden gecontinueerd met azacitidine in dosis van 75 mg/m2 per 5 dagen. Bijwerkingen zijn in de regel acceptabel en bestaan uit irritatie rondom de injectieplaats en enige myelosuppressie.

Literatuur:

JHM-MDS-061 versie 3.
Geldig 08.03.2013

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen