Jump to Navigation

Aspergillose

Auteur(s): K. de Heer, R.E. Jonkers, I.A.H. van den Berk, C.E. Visser

t.g.v. langdurige chemotherapie-geïnduceerde neutropenie

NB Denk bij de diagnostiek en therapie van aspergillose aan de AENEAS- en PHOVORI-studie!


Inleiding

  • iedereen ademt vele malen per dag conidia van Aspergillus spp. in 
  • bij ernstige immuundeficiëntie kan dit leiden tot invasieve ziekte 
  • in de meerderheid van de gevallen is Aspergillus fumigatus de verwekker 
  • andere pathogene Aspergillus spp. zijn: A.niger, A.flavus, A. terreus en A.nidulans 
  • de mortaliteit bedraagt >50% waarbij de tijd tot therapie de prognose belangrijk beïnvloedt 
  • over het algemeen is de infectie gelokaliseerd in de longen. Ook is lokalisatie in de bijholten of hersenen mogelijk, evenals gedissemineerde ziekte 
  • Aspergillus spp. veroorzaken ongeveer 95% van de invasieve pulmonale schimmelinfecties t.g.v. langdurige chemotherapie-geïnduceerde neutropenie, zeldzamere verwekkers zijn bijvoorbeeld zygomycten

Risicofactoren

  • neutropenie (>10 dagen <0,5 x 10^9 neutrofielen/L bloed)
  • hoge dosis steroïden (>3 weken 0,3 mg/kg/dag prednisonequivalent) 
  • allogene stamceltransplantatie, met name bij GvHD 
  • T-celsuppressie door middelen als ciclosporine, TNF-alfa blokkers, alemtuzumab of nucleoside analogen

Symptomen

  • koorts niet reagerend op breedspectrum antibiotica kan het enige symptoom zijn 
  • verder identiek aan de kliniek van een pneumonie 
  • bij angio-invasieve ziekte is hemoptoë kenmerkend


Diagnostiek

X-thorax

  • bij 30% geen afwijkingen zichtbaar 
  • onvoldoende om de diagnose uit te sluiten bij een reële verdenking

HR-CT 

  • een HR-CT is in ieder geval geïndiceerd: 
    • bij de verdenking op IPA (zie onder: indicaties voor een volledige diagnostische work-up
    • ter evaluatie na een of twee weken (preëmptieve) therapie, ook als bij aanvang van therapie de HR-CT geen afwijkingen liet zien, zie verder bij therapie falen
    • intraveneus contrast is hierbij niet noodzakelijk 
  • geen afwijkingen op een HR-CT sluit IPA uit 
  • macronodulaire (>1 cm) afwijkingen kunnen passen bij maar zijn niet specifiek voor IPA 
  • een “halo”-sign is een vroeg en specifiek teken van IPA tijdens neutropenie 
  • een “crescent”-sign is een laat en specifiek teken van IPA

BAL

  • verrichten bij afwijkingen op een HR-CT mogelijk passend bij IPA 
  • aanwijzingen voor IPA kunnen gevonden worden bij: 
    • inspectie van de luchtwegen (trachea en bronchi) bij bronchoscopie 
    • kweek van BAL 
    • galactomannan-assay op BAL 
  • een kweek van sputum of materiaal verkregen door "diep uitzuigen" vervangt BAL niet! 

Galactomannan

  • op serum (afkapwaarde 0,5): sensitiviteit en specificiteit beide ongeveer 80% 
  • op BAL (afkapwaarde 0,7): sensitiviteit en specificiteit respectievelijk ongeveer 90 en 95% 
  • vals-positieve uitslagen worden gezien bij 
    • gebruik Augmentin en Tazocin 
  • cave extra-pulmonale aspergillose

Indicatie voor een volledige diagnostische work-up

  • serum-galactomannan >0,4 
  • koorts >3 dagen zonder reactie op breed-spectrum antibiotica of een alternatieve verklaring 
  • infiltraat ontstaan onder breed-spectrum antibiotica of steroïden 
  • afwijking op X-thorax of HR-CT-thorax passend bij invasieve mycose 
  • schimmels of hyfen in sputum

Volledige diagostische work-up

  • HR-CT-thorax (<24 uur)
  • bij afwijkingen passend bij mycose: BAL (<24 uur)
  • indien sputum wordt opgegeven: sputumkweek 
  • neuskeelspoelsel op virale verwekkers 
  • actief zoeken naar focus op KNO/oogheelkundig/neurologisch gebied 
  • op indicatie:
    • CT lever/milt 
    • CT/MRI met contrast van de hersenen 
    • i.c.c. KNO, oogheelkunde of neurologie
  • indien haalbaar: biopt

Er wordt gestart met antimycotica als

  • een patient voldoet aan de EORTC-criteria voor een “mogelijke” invasieve pulmonale mycose 
  • tweemaal achtereen een serum-galactomannan hoger dan 0,4 bij uitsluiting van redenen voor een vals-positieve uitslag (zoals gebruik van Augmentin of Tazocin); dan na 1 week HR-CT-thorax herhalen (met name in de situatie dat er routinematig, bijvoorbeeld tweemaal per week, galactomannan bepaald wordt; in AMC dus niet meer van toepassing)

Koorts is met nadruk geen reden voor preëmptieve therapie.

Classificatie: volgens EORTC-criteria uit 2008.


Preventie

Op de afdeling hematologie van het AMC worden antimycotica met werking tegen Aspergillus spp. niet profylactisch voorgeschreven. In plaats hiervan wordt de preëmptieve strategie toegepast. Dit betekent dat actief gezocht wordt naar vroege en specifieke tekenen van IPA.

Preventie bij eerder doorgemaakte invasieve aspergillose

Bij een eerder doorgemaakte invasieve aspergillose, geclassificeerd als “probable” of “proven”, wordt profylactisch posaconazol voorgeschreven.

Denk bij gebruik posaconazol aan inname met (vetrijke) maaltijd. Dosis bij profylaxe is 3dd 200 mg. Controleer de spiegel na minimaal 5 dagen bij verdenking op verminderde resorptie, zoals bij gebruik PPI. In principe streefspiegel >0,5 bij primaire profylaxe en >0,7 mg/L bij secundaire profylaxe.

Nadelen profylaxe
de diagnostische waarde van de galactomannan-assay neemt af bij gebruik van profylaxe 
doorbraakinfecties door azool resitstente Aspergillus spp., dan therapie met minder effectieve (amfotericine-B) of niet goed onderzochte (caspofungin) antimycotica 
uitgebreide profylactische toepassing van antimycotica induceert resistentie, zo is in Nederland sprake van een toenemende azool-resistentie


Therapie

De belangrijkste therapeutische ingreep is, indien mogelijk, het herstellen van de immuniteit.

Na de diagnose serum-galactomannan tweewekelijks blijven vervolgen.

Er is slechts 1 grote vergelijkende studie naar de behandeling van IPA verricht

  • deze vergeleek voriconazol met liposomaal amfotericine-B 
  • bij gebruik van voriconazol was de kans op respons 20% hoger 
  • de overige middelen zijn nooit prospectief vergeleken maar hebben in vitro over het algemeen een goede effectiviteit, van deze is amfotericine-B het meest toxisch

Keuze antimycoticum 

  • 1e keus: voriconazol 
  • 2e keus: liposomaal amfotericine-B
  • 3e keus:
    • posaconazol 4dd 200 mg
    • caspofungin 

Negatieve galactomannan op BAL: indien bij de work-up een bronchoscopie is verricht en de galactomannan-assay negatief blijkt, dient rekening gehouden te worden met een invasieve schimmelinfectie anders dan aspergillose, zoals bijvoorbeeld zygomycose. Er dient dan een antimycoticum gestart te worden met activiteit tegen zygomyceten, te weten posaconazol of liposomaal amfotericine-B. Voriconazol en caspofungin zijn in dergelijke gevallen onvoldoende. Tot het moment dat een galactomannan op BAL negatief blijkt, is de voorafkans op een verwekker anders dan Aspergillus spp. klein en verdient posaconazol of liposomaal amfotericine-B geen voorkeur.

Doorbraakinfectie onder posaconazol: kiezen voor antimycoticum uit andere klasse, dus in principe liposomaal amfotericine-B.

Indien oraal posaconazol niet verdragen wordt: posaconazol is niet beschikbaar voor intraveneuze toediening. Indien er een indicatie bestaat voor posaconazol en orale toediening niet haalbaar is, wordt overgestapt op voriconazol. Indien de reden van voorschrijven de verdenking op zygomycose (danwel een andere zeldzame schimmelinfectie) is, wordt overgestapt op liposomaal amfotericine-B.

Duur therapie

  • geen sluitend onderzoek naar dit onderwerp verricht 
  • consensus: 
    • 6-12 weken 
    • minstens 2 weken geen klinische verschijnselen meer 
    • minstens 2 weken geen radiologische progressie meer 
    • minstens 2 weken geen neutropenie meer

Therapie-falen

  • de klinische respons op antimycotica is bij IPA trager dan bij een bacteriële pneumonie 
  • therapie-falen wordt gedefinieerd als: na 7 dagen geen klinische of radiologische respons op therapie 
  • indien er een klinische respons is, wordt de HR-CT na 2 weken herhaald. 
    • De aanvullende waarde van een tweede CT is dat het radiologische beeld zich kan ontwikkelen tot een beeld dat specifieker bij IPA past, indien de diagnose aanvankelijk dubieus was.
    • Het radiologische beeld kan gedurende 1 week verslechteren 
    • Radiologische progressie bewijst dan dus geen therapie-falen 
    • Tijdens herstel van neutropenie geen evaluatie CT maken bij een klinisch respons. De kans op "progressie´ is groot door immuunreconstitutie. Stel de scan dan 2 weken uit.
  • indien er geen klinische respons is, wordt de HR-CT met 1 week herhaald 
    • als er ook geen radiologische respons is, wordt het risico op therapie-falen te groot en wordt voor tweedelijns therapie uit een andere klasse gekozen (dus geen posaconazol bij progressie onder voriconazol) 
  • differentiaal diagnose 
    • resistentie: zo mogelijk bij therapie-falen resistentie-bepaling inzetten 
    • lage spiegel antimycoticum: spiegelbepaling inzetten 
    • immuunreconstitutie syndroom (IRS) 
      • bij herstel van neutropenie kan door immuunreconstitutie een patient klinisch verslechteren 
      • er is geen onderscheid met therapie-falen te maken anders dan dat bij IRS de galactomannan daalt

Therapie in bijzondere situaties

  • bij cerebrale lokalisatie: caspofungin gecontraïndiceerd 
  • bij lokalisatie KNO-gebied: overweeg chirurgische interventie

Literatuur

Pauw. CID 2008; 46:1813–21

 

JHM-DIA-042 versie 2.
Geldig 24 januari 2011.

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen