Jump to Navigation

Richtlijn AML

Auteur: B. Biemond

Richtlijnen voor de diagnostiek en behandeling van AML Opgesteld door de Leukemie Werkgroep HOVON

GJ. Ossenkoppele, E. Vellenga, G. Huls, S.K. Klein, S. Halkes, JJ. Cornelissen, A. van de Loosdrecht, M. Jongen-Lavrencic, B.J Biemond, J. Kuball, HC .Schouten, B. Lowenberg

Diagnostiek.

De WHO classificatie 2008 is gebaseerd op morfologie, immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire biologische afwijkingen (table 1).
Om tot een juiste classificatie en risicostratificatie te komen ten einde een optimaal behandelplan vast te stellen dient de volgende work up gevolgd te worden

Work up van de patiënt met AML

Medische historie en lichamelijk onderzoek
Voor de evaluatie van patiënten met een AML is het nodig de complete medische voorgeschiedenis vast te leggen inclusief medicatie gebruik, expositie aan toxische stoffen en familie anamnese.
Bij het lichamelijk onderzoek dient aandacht te worden besteed aan lymfekliervergroting, lever- en miltvergroting, testes, gingivahypertrofie, gebitstatus , KNO gebied, huidafwijkingen, slijmvliesafwijkingen en perianaal gebied, met name om hemorrhagische diathese en mogelijke infecties vast te leggen. .
Neurologisch onderzoek en fundusonderzoek zijn op indicatie uit te voeren

Laboratoriumonderzoek
Volledig bloedbeeld inclusief indices en leukocytendifferentiatie kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, K, Na, Ca, P, totaal eiwit, albumine, PT, APTT en fibrinogeen

Morfologisch onderzoek
Bloeduitstrijk en een beenmerg aspiraat  kleuren volgens May Grünwald Giemsa, met Sudan B black, ongekleurde preparaten indien patiënt in een HOVON studie wordt geincludeerd opsturen naar het Hematologie Review Committee (HRC).
Een botbiopt is optioneel maar verplicht bij een dry tap.
De diagnose AML wordt gesteld bij een blasten percentage > 20%. Een uitzondering hierop vormen t(15;17), t(8;21), inv(16) or t(16;16) waarbij ook bij < 20% blasten de diagnose AML luidt.
Bij AML met monocytaire  of myelomonocytaire  differentiatie, worden promonocyten naast  monoblasten (maar niet de abnormale monocyten) als blasten geteld.
Erythroblasten  worden niet als blasten geteld, behalve bij de zeldzame pure erythroide leukemie.
Histologisch onderzoek van voor extramedullaire verdachte lokalisaties is zeer wenselijk.

Immunocytologisch onderzoek
Bij de immunofenotypering van een AML dient het laboratorium uit te gaan van de door SIHON geadviseerde panels van cellijndefiniërende merkers en merkers welke gedetailleerde typering binnen de cellijnen mogelijk maken.
Flow cytometrische (FCM) determinatie (FCM) van het blasten percentage dient niet gebruikt te worden als substituut voor het % blasten zoals dat is beoordeelt tijdens de morfologische evaluatie. 
Immunophenotypering is absoluut noodzakeliik  voor de diagnose van AML met minimale differentiatie, acute megakaryoblastaire leukemie en acute leukemieen.
Tevens is FCM goed te gebruiken voor het bepalen van minimale restziekte(MRD)

Cytogenetisch onderzoek.
Cytogenetische analyse is essentieel bij de classificatie van AML en heeft grote prognostische waarde. Dit dient dan ook bij elke patiënt, die anders dan met best supportive care behandeld wordt te gebeuren.
Cytogenetische afwijkingen worden bij 50-60% van de AML patiënten gevonden. Er zijn inmiddels 7 gebalanceerde afwijkingen en inversies opgenomen in de categorie ”AML met terugkerende genetische afwijkingen” (tabel1). Ook worden in de WHO-classificatie 2008 verschillend chromosomale afwijkingen onderscheiden, die bij aanwezigheid AML classificeren in de categorie”AML met MDS gerelateerde afwijkingen” (tabel 2)

Moleculair-biologisch onderzoek
Naast het cytogenetisch onderzoek zijn moleculaire aberraties als bv mutaties in CEBPA, NPM1, p53, ASXL1, RUNX1 ,Flt3-TK en Flt3-ITD en overexpressie van EVI-1 van groot prognostisch belang. Het aantal prognostisch belangrijke afwijkingen neemt nog steeds toe. Deze bepalingen dienen uitgevoerd te worden in laboratoria, die up-to-date diagnostiek kunnen bedrijven en actief participeren in kwaliteitscontrole (MODHEM). Alleen AML met mutaties in NPM1 of CEBPA zijn al geïncorporeerd in de WHO classificatie als “provisional entities” . Alhoewel testen van de vele moleculaire aberraties nog niet nodig is in  de huidige WHO 2008 classificatie wordt bepaling toch  noodzakelijk geacht zeker in het licht van het prognostisch belang. De risico classificatie van HOVON (zie tabel 6) heeft al een aantal van deze markers geïncorporeerd en zijn dus vaak leidend bij behandelingskeuze in studieverband. Ook kunnen moleculaire aberraties voor MRD bepaling gebruikt worden (vooralsnog vooral NPM1)

Biobanking
Het verdient aanbeveling, zeker voor patiënten die in klinische studies worden behandeld, beenmerg samples op te slaan. De HOVON streeft erna op korte termijn voor patiënten in trial verband een centrale opslag te realiseren ten einde de mogelijkheid te creëren ontbrekende diagnostische gegevens te kunnen na bepalen en studie gerelateerde onderzoeks vragen te faciliteren. Uiteraard dient hiervoor informed consent aanwezig te zijn.

MRD
Minimale residuale ziekte kan op een aantal manieren bepaald worden en heeft belangrijke prognostische betekenis.
Binnen HOVON blijken MRD data verkregen via immunofenotypering voldoende gevalideerd te zijn, om te gebruiken voor een risico indeling.
De waarde van moleculair bepaalde MRD (NPM1) wordt thans binnen de HOVON studies onderzocht. Gezien de overtuigende gegevens uit internationale studies zullen uitkomsten van MRD-bepalingen in de toekomstige HOVON studies in de risico classificatie geïmplementeerd  worden.

Overig aanvullend onderzoek

  • HLA typering voor patiënten, die in aanmerking komen voor een allogene stamcel transplantatie 
  • X-thorax
  • ECG
  • Lumbaal punctie op indicatie
  • Ejectie fractie en longfunctie op indicatie

 

Prognostische factoren

Patiënt gerelateerd
Oudere leeftijd is een slechte prognostische factor. Zelfs na inachtneming van risicofactoren zoals cytogenetica, moleculaire markers, type AML(b.v. secundaire of therapie gerelateerde) en performance status hebben oudere patiënten een slechtere prognose dan jongere patiënten. Desalniettemin mag kalenderleeftijd op zich zelf geen reden zijn, patiënten adequate diagnostiek en potentieel curatieve therapie te onthouden.
Beoordeling van co-morbiditeit door middel van bv de HCT-CI kan leiden tot een betere inschatting of patiënten fit genoeg zijn voor intensieve therapie.

Ziekte gerelateerd
Cytogenetische afwijkingen (in ca 55% van de AML aanwezig) en moleculaire aberraties zijn de belangrijkste prognostische factoren bij diagnose. Het spectrum varieert van een gunstig profiel zoals bv de core binding factor leukemieen (inv 16 en t(8;21)) met een 5-jaars overleving ca 60% tot het monosomale karyotype met een uiterst slechte prognose van minder dan 10% 5-jaarsoverleving. Daarnaast markeren CEBPA dubbelmutaties en de genotypische combinatie NPM1+/FLT3-ITD-neg  een gunstige prognose, en de patiënten met EVI-1 mutaties en hoge EVI-1 gen expressie, of mutaties in de genen ASXL1, RUNX1, p53, en bi-allelische FLT3-ITD’s
Belangrijke prognostisch factoren tijdens behandeling zijn het in complete remissie geraken na de eerste kuur en MRD status. Recentelijk is door HOVON/SAKK aangetoond dat flowcytometrisch bepaalde MRD een belangrijke voorspellend waarde heeft ten aanzien van recidief  en overleving.

Response criteria

Zie tabel 5

Therapie

De belangrijkste aanbeveling voor de behandeling van patiënten met AML is dat zij in principe in studie verband behandeld dienen te  worden. Binnen HOVON is per definitie altijd een studie voor de jongere en de oudere patiënt met AML open. Gewerkt wordt aan een studie voor de patiënt, die niet fit genoeg is voor intensieve chemotherapie.
Hieronder zijn overwegingen samengevat, die geleid hebben tot het  behandel-flow-diagram (Figuur 1)

 

Supportive care
Volgens de locale richtlijnen. Er wordt door de werkgroep supportive care aan een richtlijn intensieve zorg voor de hematologische patiënt gewerkt.

 

In studieverband 

Patiënten 18-65 jaar
Remissie inductie
De standaard behandeling bestaat uit een drie daagse toediening van een anthracycline (daunorubicine 60-90mg /m2 , idarubicine10-12mg/m2 )  gecombineerd met cytosine-arabinoside (ARA-C) 110-200mg/m2 continu i.v. gedurende 7 dagen. Complete remissie wordt in 70-80% bereikt met dit regime. Daunorubicine in equivalente doseringen gegeven als de andere anthracyclines is even effectief. Hogere doseringen ARA-C (HiDAC) in de eerste inductiekuren of de toevoeging van andere middelen aan het 3+7 regime zoals etoposide, fludarabine, topotecan , MDR modulatoren hebben evenmin een verbetering tav de uitkomst van behandeling gegeven. Recentelijk is een studie gepubliceerd waarbij de additie van cladribine aan een standaard behandelregime een hogere complete remissie  percentage  en een verbeterde overleving liet zien maar deze studie wacht nog op bevestiging. Ook zijn er inmiddels een drietal studies gepubliceerd waarbij Gemtuzumab-Ozogamicin (Mylotarg, een anti-CD33 monoclonaal) een overlevingsvoordeel bij bepaalde gunstiger prognostische subgroepen geeft. Helaas is Mylotarg in Europa niet geregistreerd en is onduidelijk of het nog weer in productie wordt genomen. Een tweede inductie kuur bestaat uit de combinatie  Daunorubicine (60mg/m2 dag1,3,5) en intermediaire dosis ARA-C(100mg/m2in 3 uur iv twee x daags  /dag 1-6). Deze kuur start na herstel van de eerste kuur of eerder indien blijkt dat het BM aspiraat op dag 17-21 nog teveel blasten bevat

 

Postremissie naar riscicoclassificatie
Patiënten met een AML met een goed risicoprofiel worden over het algemeen niet beschouwd als kandidaten voor allogene stamcel transplantatie. In veel landen worden. deze patiënten met een aantal postremissie chemotherapie kuren bv HiDAC doorbehandeld. Recentelijk heeft HOVON aangetoond dat autologe perifere stamceltransplantatie (SCT) in vergelijking met  chemotherapie een 10% ziektevrij overlevingsvoordeel geeft, Ook bij de gunstige CEBPA mutant AML patiënten geeft autologe SCT volgens recente HOVON gegevens voortreffelijke resultaten, beter dan behaald worden met aanvullende consolidatiechemotherapie. In het algemeen kan allogene SCT bij dit risico profiel het best worden gereserveerd voor een eventueel recidief en hoeft dus niet in eerste complete remissie aselectief te worden ingezet voor alle patiënten.
Bij patiënten met een intermediair en slecht risico profiel geeft allogene SCT een lagere recidiefkans. Voor individuele afweging moet het risicoprofiel van de AML tav relapse  afgezet  worden tegen de kans op mortaliteit geassocieerd met een allogene SCT. Om die reden is bij de intermediaire risico groep een allogene SCT een aantrekkelijke optie met name als het een HLA-identieke ‘sibling’donor is of een HLA-passende onverwante donor. Bij de poor risk en very poor risk AML patiënten komt een allogene SCT ook in aanmerking met gebruik van andere donoren en andere stamcelbronnen (zoals bijv navelstrengbloed). Zeker bij de poor en very poor risk AML zijn de resultaten ook van de klassieke allogene SCT niettemin zeer matig zodat gezocht moet worden naar verdere verbeteringen en nieuwe strategieën. Voor deze patiënten wordt een studie verricht die beoogt zo snel mogelijk na bereiken van remissie te transplanteren en door middel van post remissie epigenetische modulatie de relapse kans te verkleinen(H116). Bij patiënten boven de 40 jaar gaat de voorkeur sterk uit naar een reduced intensity conditionering, de resultaten verschillen in HOVON niet van een myeloablatief schema zoals uit een recente nog niet gepubliceerde analyses blijkt.
Als een autologe of allogene SCT om medische redenen niet wenselijk of om praktische redenen mogelijk is, vormt de optie van chemotherapie-consolidatie in eerste complete remissie een alternatief. In HOVON verband bestaat deze kuur uit Mitoxantrone en Etoposide. Er is geen plaats voor onderhoudstherapie. Maintenance studies bieden over het algemeen geen overlevingsvoordeel. Opgemerkt dient te worden dat  er bij één studie ziektevrije overlevingsvoordeel is gevonden met een onderhoudsbehandeling. Deze onderhoudsbehandeling bestond uit histamine dihydrochloride (Ceplene) in combinatie met Interleukine-2

 

Patiënten ouder dan 65 jaar
De resultaten op oudere leeftijd met intensieve chemotherapie zijn nog steeds erg matig met een overlevingskans die in veel studies tussen 15-20% ligt. Toch is in studies aangetoond dat intensieve therapie voor de oudere patiënt een verbetering van de kwaliteit van leven en van de overlevingsduur oplevert in vergelijking met louter ondersteunende maatregelen (supportive care). Leeftijd als zodanig is geen reden om patiënten van oudere leeftijd adequate diagnostiek en intensieve therapie te onthouden. De standaard therapie is het 3+7 regime (daunorubicine 45-90 mg/m2) waarbij aangetekend moet worden dat HOVON recentelijk heeft aangetoond dat een hogere dosering daunorubicine van 90 mg/m2 bij AML in de leeftijd tussen 60-65 jaar tot een overlevingsvoordeel van 9% leidt. Onderhoudstherapie biedt geen overlevingsvoordeel. De waarde van epigenetische therapie in de onderhoudsfase wordt onderzocht in een gerandomiseerd onderzoek(H97). Ook is er mogelijk plaats voor een reduced intensity transplantatie zoals in een aantal niet gerandomiseerde studies is vastgesteld. De waarde van allogeen transplanteren wordt momenteel in een internationaal samenwerkings verband onderzocht (H93)

 

Buiten studie verband
Als patiënt niet geïncludeerd kan worden in een studie dan is de standaardbehandeling de controle arm van de desbetreffende HOVON studie

Patiënten niet fit voor intensieve therapie
De definitie voor een ontoereikende lichamelijke conditie (‘unfit’) voor intensieve therapie patiënt is niet overtuigend gevalideerd en gestandaardiseerd en is dus niet eenduidig te geven. Uit de Swedish Population Based Registry blijkt in ieder geval dat tot op hoge leeftijd nog succesvol intensieve chemotherapie kan worden toegediend. Leeftijd is dus geen hard criterium om patiënten intensieve therapie te onthouden.  Desalniettemin zijn er patiënten die zich niet kwalificeren voor intensieve therapie. Het regime van lage dosis ARA-C (20mg BID/10 dagen) wordt vaak als standaard behandeling voor deze patiënten groep beschouwd. In een gerandomiseerde  MRC trial (lage dosis ARA-C vs best supportive care) werd een complete remissie percentage van 17 bereikt met een overlevings voordeel voor de gunstige en intermediaire risico groep.
Bij hoog risico MDS en een laag blasten percentage (20-30%) AML is azacytidine(75mg/m2 1dd sc/7dg/28dg ) superieur vergeleken met een controle groep die het lage dosis schema  ARA-C, dan wel zogenaamd best supportive care of het 3+7 regime kreeg. Ook preliminaire data tonen bij AML met een hoger blasten % dat Azacytidine effectieve therapie lijkt te zijn. In een recente studie bij oudere patiënten met de novo AML verbeterde Decitabine (20mg/m2 i.v./5dg/28dg ) de overleving in vergelijking tot standaard therapie, met name low dose Ara-C (maar gegeven 1 dd 20 mg voor 10 dagen) alsook de overleving. Azacytidine is geregistreerd voor de behandeling van AML met een blasten% tussen 20-3. Decitabine is geregistreerd voor de behandeling van AML bij patiënten die niet fit zijn voor intensieve chemotherapie.

De mogelijkheden voor deze patiënten groep zijn dus:

  1. Studie met experimenteel middel
  2. Decitabine 20mg/m2 i.v./5dg/28dg
  3. Azacytidine sc 75mg/m2 1dd sc/7dg/28dg bij blasten% 20-30%
  4. Lage dosis ARA-C 20mg/m2 2dd sc/10 dg/28dg
  5. Supportive Care(+ Hydroxyurea, 6-thioguanine,of 6-mercaptopurine)

    Waarbij de keus op zeer individuele gronden gemaakt dient te worden.

 

Recidief

Voor recidief AML is er geen standaard chemotherapeutisch regime. Het internationaal meest gebruikte schema is  FLAG-Ida. In Nederland zijn verschillende recidief schema’s in gebruik meestal gebaseerd op hoge dosis ARA-C waarbij er geen evidence based voorkeur voor het ene of andere schema is.  Indien in de eerstelijns behandeling geen alloSCT is gegeven wordt naar een een alloSCT in CR toegewerkt. Indien het een recidief betreft na een alloSCT kan een tweede alloSCT of DLI overwogen worden waarbij veel factoren een rol spelen(tijd tussen recidief en eerste behandeling,WHO,GvHD etc). Binnenkort gaat een studie open voor relapse dan wel unfit AML patiënten met een oraal middel (Selinexor).  In de VU zijn nog een tweetal andere studies open waaronder een studie met een FLT3 remmer.

Tabel 1.
Acute myeloid leukemie en gerelateerde precursor neoplasmata,
en acute leukemieen van  ambiguous lineage (WHO 2008)
Categorieën

  • Acute myeloid leukemia with recurrent genetic abnormalities
    AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
    AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
    APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA*
    AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL†
    AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
    AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
    AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
    Provisional entity: AML with mutated NPM1
    Provisional entity: AML with mutated CEBPA
  • Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes‡
  • Therapy-related myeloid neoplasms§
  • Acute myeloid leukemia, not otherwise specified (NOS)
    Acute myeloid leukemia with minimal differentiation
    Acute myeloid leukemia without maturation
    Acute myeloid leukemia with maturation
    Acute myelomonocytic leukemia
    Acute monoblastic/monocytic leukemia
    Acute erythroid leukemia
    Pure erythroid leukemia
    Erythroleukemia, erythroid/myeloid
    Acute megakaryoblastic leukemia
    Acute basophilic leukemia
    Acute panmyelosis with myelofibrosis (syn.: acute myelofibrosis; acute
    myelosclerosis)
  • Myeloid sarcoma (syn.: extramedullary myeloid tumor; granulocytic sarcoma;
    chloroma)
  • Myeloid proliferations related to Down syndrome
    Transient abnormal myelopoiesis (syn.: transient myeloproliferative disorder)
    Myeloid leukemia associated with Down syndrome
  • Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
  • Acute leukemias of ambiguous lineage
    Acute undifferentiated leukemia
    Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
    Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged
    Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS
    Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS
    Provisional entity: Natural killer (NK)–cell lymphoblastic leukemia/lymphoma

Tabel 2.
Cytogenetische afwijkingen op grond waarvan een acute myeloïde leukemie (AML) in de categorie van AML met myelodysplasie-gerelateerde veranderingen wordt geplaatst.

Numerieke afwijkingen  Gebalanceerde afwijkingen
-7 / del(7q)  t(11;16)
-5 / del(5q)  t(3;21)
inv(17q) / t(17p) t(1;3)
-13 / del(13q) t(2;11)
del(11q) t(5;12)
del(12p) / t(12p) t(5;7)
del(9q) t(5;17)
idic(X)(q13) t(5;10)
complex karyotype t(3;5)

 

Tabel 3.
Acute myeloïde leukemie (AML) niet nader te classificeren (“not otherwise specified”: NOS) met de belangrijkste kenmerken van de verschillende subgroepen

WHO2008 FAB  Kenmerken
AML met minimale differentiatie M0

MPO/SBB <3% positief • immuunfenotype: positief voor ≥1 myeloïde merkers (CD13, CD33, CD117, MPO) en negatief voor B- (CD22, CD79a) of T- (CD3) kenmerken

AML zonder uitrijping M1 In het beenmerg is >90% van de myeloïde cellen blastair
AML met uitrijping M2 In het beenmerg is >10% myeloïde uitrijping (pro- myelo-cyt tot granulocyt), maar <20% monocytair • dysplasie in de myeloïde reeks kan voorkomen
Acute myelomonocytenleukemie M4 In het beenmerg komen >20% blasten, >20% myeloïde uitrijping en >20% monocytaire uitrijping voor • in het bloed is het aantal monocyten meestal >5 x 10e9/l
Acute monoblastenleukemie M5 In het beenmerg behoort 80% of meer tot de monocytaire reeks. Het onderscheid tussen monoblasten en promonocyten is vaak subjectief, waardoor het niet goed te begrijpen is waarom de WHO onderscheid maakt tussen acute mono-blastenleukemie (>80% monoblasten) en acute promonocytenleukemie (>20% promonocyten)
Acute erytroïde leukemie M6
  • Erytroleukemie (erytroïde/myeloïde): >50% van de been-mergcellen behoort tot de erytroïde reeks, berekend over alle kernhoudende cellen, en >20% is myelo-blast, berekend over de niet-erytroïde populatie5
  • Pure erytroïde leukemie: >80% van de beenmergcellen be-hoort tot de rode reeks, vaak in min of meer hetzelfde rijpingsstadium
Acute megakaryocytaire leukemie M7
  • >50% van de blasten zijn van de megakaryocytaire reeks (CD41+, CD61+).
  • de blasten zijn MPO neg
  • vaak is er beenmergfibrose en een dry tap
Acute basofiele leukemie   -

gekenmerkt door blasten waarin een wisselend aantal basofiele korrels aanwezig zijn differentiaal diagnose: chronische myeloïde leukemie blastencrise

Acute panmyelose met myelofibrose   -
  • een, vanwege de fibrose, vooral histologische diagnose 
  • in het bloed pancytopenie, geen traandruppelcellen 

Tabel 4.
WHO 2008: eisen voor de classificatie van ‘mixed phenotype acute leukemia’.

Lymfatische B-cellijn1 Lymfatische T-cellijn1 Myeloïde cellijn1
sterke expressie2 van CD19 met
sterke expressie2 van:
cytoplasmatisch CD22, CD10
óf
cytoplasmatisch CD79a
sterke expressie2 van
CD3 (cytoplasmatisch of
membraanexpressie 

expressie van MPO
óf

????

zwakke expressie3 van CD19
met sterke expressie2van
ten minste 2 van de volgende
merkers:
cytoplasmatisch CD22, CD10 óf
cytoplasmatisch CD79a
  aanwezigheid van
monocytaire differentiatie
gedefinieerd als expressie van
ten minste 2 monocytaire
merkers: CD11c, CD14, CD64,
lysozym, niet-specifieke esterase
  1. Een ‘mixed phenotype acute leukemia’ wordt gedefinieerd indien er aan de eisen voor meer dan 2 lijnen wordt voldaan.
  2. Sterke expressie wordt gedefinieerd als de expressie van de merker gelijk is aan of hoger dan respectievelijk de normale T- of B-cellen van de patiënt.
  3. Zwakke expressie wordt gedefinieerd als de expressie van de merker lager is dan de normale B-cellen van de patiënt

 

Tabel 5.
Response criteria for AML

HOVON-AML Response criteria
(Modified from the International Working Group Criteria)

1. Disease status and response criteria
Note that the kind of cells considered equivalent to blasts and included in the calculation of last percentages depends on the WHO classification of diagnosis.

1.1. Morphologic leukemia-free state (‘marrow remission’):
Bone marrow with spicules and a count of at least 200 nucleated cells, <5% blasts, and no Auer rods. Also no extramedullary disease.

In case of biopsy, when spicules are absent in the aspirate, no clusters of blasts should be present.

1.1. a Complete hematological remission (CR):
Morphological leukemia-free state and ANC >1.0 x 10e9/L, platelet count > 100 x 10e9/L (i.e. 72h after last transfusion)

(The presence of blasts in the peripheral blood does not argue against and is compatible with a complete remission).

1.1. b  Morphological complete remission with incomplete blood count recovery (CRi)
CRi implies the presence of a morphological leukemia-free state but incomplete recovery of the ANC <1.0 x 109/L and/or platelet count <100 x 109/L (i.e. 72 h after last transfusion)

1.1. c  Cytogenetic remission
This criterion will be assessed only in case of pre-existent cytogenetic abnormalities (at diagnosis): disappearance of all cytogenetic abnormalities in a marrow karyotypic analysis of at least 16 metaphases

1.2.  Partial remission (PR)
ANC ≥1.0 x 10e9/L and/or, platelet count ≥ 100 x 10e9/L (i.e. 72 h after last transfusion).
Blasts in the bone marrow should decrease 50% and reach a value between 5 and 25%. If blasts ≤ 5% but Auer Rods are present this should be considered PR

2. Treatment failure
Subjects who do not enter CR (phase III) or PR (phase I-II) following induction will be classified according to the type of failure (document on CRF) as described below:

2.1.  Resistant disease
Subject has persistent leukemia in the blood or bone marrow and/or persistent extramedullary disease. Persistent disease can only be assessed in patients surviving ≥ 7 days after completion of the final dose of cycle I

2.2.  Aplastic death
Death with cytopenia and marrow aplasia in patients with no evidence of active leukemia surviving ≥ 7 days after completion of the final dose of cycle I.

2.3.  Indeterminate cause:

  • patient dies <7 days after the last day of induction chemotherapy
  • patient dies ≥7 days after the last day of induction chemotherapy. No signs of leukemia in the most recent blood smear. No bone marrow evaluation available
  • patient dies without completion of the first course of therapy

 

3. Relapse Criteria
Relapse after complete remission is defined as:

  • recurrence of blasts in the marrow of ≥5% (excluding increased blasts in the context of regenerating marrow)
  • recurrence of leukemic blasts in the peripheral blood 
  • recurrence of leukemia at an extramedullary site
  • recurrence of pre-treatment characteristic signs of morphological dysplasia
  • recurrence of Auer rods

 

Note:
After recent treatment and no circulating blasts: if the bone marrow contains 5-15% blasts bone marrows should be repeated after an interval of at least one week to exclude the possibility of an increase of blasts due to early myeloid regeneration. The repeat evaluation should provide information to distinguish persistent leukemia or relapse versus myeloid regeneration. This applies to situations after cycle I or cycle II when a complete remission has not previously been established and has to be determined for the first time.

   

Tabel 6.
Risk Group Classification Based upon Combined Baseline determinants, time to CR (early/late) and MRD evaluation after cycle II

Risk Group  Criteria at diagnosis Plus criteria after cycle II based on MRD
Good
(autoHSCT consolidation*)
t(8;21) or AML1-ETO, WBC≤20
inv16/t(16;16) or CBFB-MYH11 
MK-, CEBPA-biallelic mutant+
MK-, FLT3ITD-/NMP1+,
irrespective of MRD- or MRD+
irrespective of MRD- or MRD+
irrespective of MRD- or MRD+
irrespective of MRD- or MRD+
Intermediate
(autoHSCT*&**) 
CN –X –Y, WBC≤100, CRe
t(8;21) or AML1-ETO, WBC>20, mutant KIT
Intermediate risk features at baseline (see category in left section) and also MRD-:
also MRD-
also MRD-
(if no MRD information available, see legend below)
Poor
(alloHSCT***)
CN –X –Y, WBC≤100, CRe
t(8;21) or AML1-ETO, WBC>20

 

CN –X –Y, WBC≤100, not CRe

 

CN –X –Y, WBC>100,
CA, but non-CBF, MK-, no abn3q26, EVI1-neg
bi-allelic FLT3-ITD with FLT3-ITD/FLT3wt ratio of >0.6

Intermediate risk features as above but MRD pos:
but MRD+
but MRD+

 

irrespective of MRD- or MRD+

 

also MRD-
also MRD-

Very Poor
(alloHSCT***) 
CN –X –Y, WBC>100
CA, but non CBF, MK-, no abn3q26, EVI1-neg

 

MK+
abn3q26
Non CBF, EVI1+
Non CBF, mutant p53, mutant RUNX1, mutant ASXL1

 Poor risk features as above but MRD pos:
but MRD+
but MRD+

 

Very poor risk features at diagnosis, irrespective of MRD- or MRD+:
MRD-/MRD+
MRD-/MRD+
MRD-/MRD+
MRD-/MRD+
MRD-/MRD+

 MRD + = MRD positive after cycle II either by flow cytometry or molecular(NPM1)
CBF, core binding factor; MK, monosomal karyotype
CRe – early CR (ie CR after cycle I)
High EVI1 expression is defined as EVI1 expression above 0.1x EVI1 expression in the cell line SKOV3 (reference gene normalized (Groschel et al., JCO 2010, 12 (28) p. 2101-07))
MRD is considered positive whenever residual disease is demonstrated by any assay, whether it is by flow cytometry or molecular analysis (ie NPM1mutant)

* Patients with Good/Favorable Risk AML and Intermediate Risk AML (based on available MRD negativity) are recommended for post-remission treatment with autoHSCT according to protocol
** Patients with Intermediate Risk disease in whom no MRD data have been obtained and/or for whom no MRD information is available are recommended for HLA identical sibling alloHSCT or phenotypically 10/10 HLA-matched unrelated donor alloHSCT.
*** Unfavorable (Poor) Risk AML and Very Unfavorable (Very Poor) Risk AML patients are recommended for post-remission treatment with alloHSCT according to protocol

 For further explanation please see below.

  • If cytogenetics unknown, consider as CN
  • MK refers to AML with two or more autosomal monosomies or a single autosomal monosomy in the presence of one or more structural cytogenetic abnormalities  
  • CBF refers to the core-binding factor leukemia’s which include AML’s with cytogenetic abnormality t(8;21)(q22;q22) or the AML1-ETO fusion gene and the cytogenetic abnormalities inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) or the related fusion gene CBFB-MYH11.
  • CRe: attainment of early CR, ie after cycle I
  • EVI1+ refers to high EVI1 mRNA expression
  • FLT3-ITD-/NMP1+: Fms-like tyrosine kinase receptor internal tandem duplications (FLT3-ITD) and nucleophosmin-1 (NPM1) mutations often go together as dual genetic anomalies in the same AML. AMLs being FLT3-ITD mutant negative (FLT3ITD-)but NPM1-mutant positive (NPM1+) are considered good risk (GR).

 

Aanvullende informatie

European leukemia net

Bijbehorende documenten

Bijlagen

Geen

JHM-AML-050 Versie 5
Geldig 21 jan
2015

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen