Jump to Navigation

Richtlijn AIHA: autoimmuun hemolytische anemie

Auteur: Sacha Zeerleder

Inleiding

Bij een AIHA is er sprake van een versnelde afbraak van erytrocyten veroorzaakt door auto-antistioffen (auto-AS) gericht tegen erytrocyten, met of zonder complement activatie. De diagnostische kenmerken zijn hemolyse en een positieve directe antiglobuline test (DAT, directe Coombs). In 50% van de gevallen gaat AIHA samen met een onderliggende ziekte, b.v. lymfomen, autoimmuun ziekten (secundaire AIHA), maar vaak kan geen oorzaak worden gevonden (primaire/idiopatische AIHA). Het optreden van een AIHA kan ook een voorbode zijn van een pas later gediagnosticeerd lymfoom of autoimmuun ziekte.

Obv de temperatuureigenschappen van de auto-antistoffen wordt onderscheid gemaakt tussen AIHA met:

  • warme auto-AS: frequentie 1:100.000, binding >30ºC, meestal IgG (zeldzaam IgA) 
  • koude auto-AS: frequentie 1:1.000.000, binding <30ºC, meestal IgM (ook passagère mogelijk bij Mycoplasma infecties) 
  • bifasische auto-AS: zeer zeldzaam, binding <30ºC en hemolyse bij 37ºC , IgG (Donath-Landsteiner)

Pathofysiologie erytrocytenafbraak
Het isotype van de auto-AS bepaalt het mechanisme van afbraak. Erytrocyten beladen met auto-AS van het type IgG worden in afwezigheid van complement activatie door macrofagen in de milt via Fc-receptoren afgebroken. Antistoffen van type IgM en soms ook IgG (IgG1/3) kunnen tot complement activatie leiden. Vaak leidt deze complement activatie tot complement depositie op de erytrocyten (C3b/C3d in de DAT). Erytrocyten beladen met C3b/d worden door Kupffercellen in de lever via complement receptoren afgebroken. Meestal is er sprake van erytrocyten die beladen zijn met IgG en C3b/d. Deze worden dan in de milt en lever afgebroken (extravasculair hemolyse). In zeldzame gevallen (meestal IgM) leiden de auto-AS tot een volledig complement activatie met intravasculaire hemolyse als gevolg. IgM koude antistoffen kunnen bij lage temperaturen in de perifere bloedvaten agglutineren en leiden tot stase in de perifere vaten (acrocyanose; het zgn koude agglutinine syndroom).

 
Diagnostiek

Symptomen: Aspecifiek- klachten van bloedarmoede (vaak acuut opgetreden of als acute verergering van een bestaande anemie), acrocyanose (koude agglutininen), hemoglobinurie (bruine urine!)

Laboratorium: Hemoglobine, reticulocyten, erytrocyten indices, leucocyten, thrombocyten, kreatinine, lactaat dehydrogenase, bilirubine (direct/indirect), haptoglobine (is meest gevoelige test voor low grade hemolyse!!!), directe antiglobuline test (DAT, coombs test) incl. eluaat, antistofscreening en typering, urinesediment (Fe-kleuring: hemoglobinurie?, hemosiderine?), immunoglobulines (IgM, IgA, IgG), ev. paraproteïne.

Diagnose: AIHA= hemolyse + positieve DAT (Coombs positief )  

Aanvullende diagnostiek bij diagnose AIHA

Uitsluiten van

  • maligniteit (lymfoom) met behulp van klinisch onderzoek/beeldvorming 
  • autoimmuun ziekte (SLE, etc) 
  • infectie (mycoplasma, EBV, etc) 
  • CAVE: meteen voldoende EDTA en stolbloed afnemen voor verdere immuunhematologische diagnostiek

Behandeling

Doel

  1. voorkomen of behandelen van orgaan ischemie
  2. verminderen productie auto-AS (en behandeling onderliggende ziekte)
  3. verminderen afbraak erytrocytenen 

Algemeen 

  • Ambulant: patiënten met een langzaam dalende hemoglobine en goede reticulocyten respons zonder comorbiditeit (onder regelmatige controle bloedbeeld/hemolyse parameter). 
  • Opname: patiënten zonder reticulocyten respons, symptomatische patiënten, patiënten met snel dalend hemoglobine of comorbiditeit, intravasculaire hemolyse 
  • Monitoren voor klinische tekenen van ischemie (regelmatig ECG, verwardheid) en optimaliseren zuurstof transport (zuurstof via de neusbril, bedrust). Evaluatie cardiale status patiënt (echo cor) 
  • Let op diurese (monitoren urine productie!) 
  • Op tijd contact opnemen met het transfusielaboratorium- product selectie bij AIHA is tijdrovend!!!! 
  • Probleem: mbt behandeling zijn er bijna geen gerandomiseerde studies (!!!), de beschikbare studies hanteren verschillende definities van partiele of complete respons 
  • Een secundaire AIHA gaat pas verbeteren als de onderliggende ziekte wordt behandeld! 
  • Ondersteunende behandeling met foliumzuur, ev. erytropoietine

Transfusie

Alleen maar op indicatie bij klinische aanwijzingen voor ischemie! Transfusie leidt tot een significant verhoogd risico voor het vormen van alloantistoffen. Bovendien kan een hemolyse worden verergerd door een transfusie omdat de auto-AS ook met donor erytrocyten reageren.

  • Tijd voor uitgebreide typering: compatibel voor Rhesus, Kell, Kidd, Duffy Ss en rekening houden met de aangetoonde alloantistoffen
  • Geen tijd voor uitgebreide typering: compatibel voor Rhesus, Kell, ev. Kidd hier ook rekening houden met evt BEKENDE alloantistoffen!

AIHA met warme antistoffen

Prednisolon:

  • Start met 1mg/kg/dag, na stabilisatie hemoglobine prednisolon afbouwen (langzaam!) 
  • Response in 60-70%, complete remisse 10-15% 
  • Bij uitblijven respons overweeg rituximab

Monoklonaal anti-CD20 (rituximab):

  • Rituximab (375mg/m2) 1x/week over 4 weken (werkt pas naar een paar weken) (vooraf vaccinatie!!;zie onder) 
  • Complete response >60% (maar vaak recidief)

 Splenectomie

  • 50% bereikt stabilisatie anemie, 20% bereikt complete remissie 
  • CAVE: vaccinatie pneumococcen, meningococcen en H. influenza – patiënten behandeld met Rituximab hebben onvoldoende response op vaccinatie!

 Chemotherapie

  • Evt. toevoegen bij onvoldoende respons op steroïden of langdurige prednisolon behandeling (≥20mg/dag)
  • Cyclofosfamide continue (100 mg/dag p.o.) of stootkuur (50mg/kg i.v. over 4 dagen, met GM-CSF ondersteuning en mesna profylaxe) 
  • Azathioprine continue (100-150mg/dag p.o.)
  • Vincristine (1.4mg/m2 i.v.) 1x/week gedurende 4 weken (voordeel: weinig myelosuppressie)

 Immunoglobulines

  • Kortdurend verbetering van de anemie (40%), geen complete respons 
  • Bij fulminante hemolyse te overwegen om opbrengst transfusie te verbeteren

AIHA met koude antistoffen

Gelukkig is er vaak slechts sprake van een milde hemolyse die geen behandeling vereist.

Leefregel: “keep it warm”- goede bescherming tegen kou “(handschoenen, muts).

Cave operaties: patiënt moet warm worden gehouden!!

De behandelingsopties komen overeen met de behandeling van de AIHA met warme auto-AS maar de respons percentages en respons duren zijn doorgaans lager. Dit geldt voor prednisolon, chemotherapie en splenectomie. 

  • Transfusie: in verwarmd systeem bij 37ºC langzaam toedienen onder cardipulmonale bewaking 
  • Rituximab (375mg/m2, 1x/week over 4 weken) leidt tot een respons percentage >50%, maar vaak recidief 
  • Combinatie Rituximab (375 mg/m2, d1) met fludarabine (40 mg/m2, d1-5), 4 cycli; response percentages om 70% met complete remissies bij 20%

Splenectomie helpt niet bij complement-gemedieeerde intravasale hemolyse!!

Literatuur

 

JHM-AIA-110 versie 2.
Geldig 8 mei 2014

 

 

Onder beheer van afdeling: 
Hematologen